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本文原载于《国际脑血管病杂志》2016年第5期 脑静脉窦血栓形成(cerebral venous and sinus thrombosis, CVST)是指血液在颅内静脉窦内异常凝固造成管腔内部分或完全阻塞，是一种相对少见的缺血性脑血管病，占所有脑血管病的0.5%～1%，成年人发病率为5/100万。相较其他类型的卒中而言，年轻人CVST的发病率更高，发病年龄多在20～40岁，其发病率随着年龄增长而下降[1]。CVST的发病机制复杂，其病因可概括为3类：血流瘀滞、管壁破坏和凝血功能异常。女性由于其性别特异性危险因素，例如口服避孕药、妊娠期、产褥期和激素替代疗法等，占所有CVST患者的78.3%，其中约60%为妊娠期或产褥期妇女[1]。CVST的临床表现多样且缺乏特异性，头痛经常为首发症状，这给早期诊断带来了困难。研究显示，75%～90%的CVST患者会出现头痛[2]，44%的患者表现为局灶性神经功能缺损症状，例如轻瘫、失语、癫痫发作等[3,4]。CVST最主要的诊断方法为磁共振静脉造影、CT静脉造影或数字减影血管造影，后者可直观地显示脑静脉系统的形态和血流状态，一直被视为诊断CVST的金标准。磁共振静脉造影检查方便、无创，可直接显示血栓累及的范围和程度，是CVST早期诊断、疗效观察和随访的首选方法。近年来，由于对CVST的重视和诊断技术的提高，使得更多CVST患者能得到早期诊断和治疗，病死率和致残率逐渐下降。大多数CVST患者预后良好，但病死率仍较高，最主要的死亡原因为大静脉梗死并发脑出血而引起的脑疝[5]。现就CVST的治疗研究进展做一综述，旨在提高对其认识，以指导临床医生的规范治疗，有效改善CVST患者的预后。 1 CVST的病理学机制 颅内静脉通过复杂的深部和浅表静脉系统引流。这些静脉流入主要的硬膜静脉窦：上矢状窦、下矢状窦、横窦、乙状窦和直窦，然后汇入颈内静脉。深部脑白质和基底节区的血液则引流至大脑大静脉，两套静脉之间存在许多吻合。CVST是血液在颅内静脉窦内异常凝固造成管腔内部分或完全阻塞。扩张的静脉、缺血性神经损伤和点状出血协同作用并转化导致了血肿和水肿形成。 通常情况下，脑脊液通过蛛网膜颗粒吸收汇入上矢状窦；当发生血栓时，静脉血排空延迟造成静脉压升高和脑脊液吸收障碍，进而导致颅内压增高[6]。侧支血流的开放程度也会影响临床症状。当侧支循环充分时，主要表现为颅高压症状；当侧支不充分时，易引起组织缺血甚至梗死[7]。 2 CVST的治疗 2.1 病因学治疗 CVST的病因众多且复杂(表1)，在抗生素问世以前，最主要的病因为感染。随着抗生素的应用，感染所致的CVST已不常见。多项研究表明，高凝状态或血栓前状态在CVST中起着重要作用，抗凝治疗有效。妊娠期和产褥期CVST占所有CVST患者的60%，而产褥期CVST患病率又是妊娠期的13倍[8]，可能与产后循环血量下降、促凝血物质产生和产后感染有关。一些个案报道显示，Beh?et病[9]、抗磷脂抗体综合征[10]、系统性红斑狼疮[11]、Wegener肉芽肿[12]、阵发性睡眠性血红蛋白尿症[13]、缺铁性贫血[14]、肾病综合征[15]、炎性肠病[16]等也被列为诱发CVST的危险因素。因此，应积极查找引起CVST的可能病因，及时针对病因进行相关处理。
2.2 抗凝治疗 抗凝治疗目前是CVST的一线治疗方案，其目的包括：(1)使闭塞的静脉窦再通；(2)阻止血栓进展；(3)预防肺栓塞；(4)治疗高凝状态。抗凝治疗的有效性已经得到随机双盲临床试验的证实[17,18]，而且对于并发颅内出血或蛛网膜下腔出血的CVST患者是安全的[19,20]。目前有多种抗凝药可供使用，例如华法林、皮下注射类肝素药物以及非维生素K口服抗凝药，其中普通肝素或低分子肝素治疗急性CVST已获得广泛共识。2010年欧洲指南推荐无抗凝禁忌证的CVST患者应及早使用普通肝素或低分子肝素抗凝，目标国际标准化比率为2.0～3.0[21]。与普通肝素相比，低分子肝素具有抗栓作用强、不良反应少、出血风险小、生物利用度高、半衰期长、不需频繁检测凝血功能等优点，更为有效和安全(表2)[22]，尤其是对于那些已行有创性操作(腰椎穿刺或手术)的患者来说更应作为首选。不过，目前在CVST患者中对低分子肝素和普通肝素进行的比较并未得出一致结论，有研究显示低分子肝素组院内病死率显著降低[23]，也有研究显示两者对神经功能的改善无显著差异[24]。在使用肝素治疗过程中很少出现颅内出血，即使存在颅内血肿，也并非抗凝禁忌证[25]。在急性期过后，需过渡到口服华法林至少3个月[26,27]。
2.3 全身静脉溶栓 1971年，Vines和Davis[28]首次提出应用静脉尿激酶溶栓治疗CVST，目前使用的溶栓药主要包括尿激酶和重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator, rtPA)。对于那些经过足量抗凝治疗后病情恶化且有广泛血栓形成的CVST患者，建议进行静脉溶栓治疗。2014年，一项对26例CVST患者进行的系统评价发现，大部分接受全身性溶栓治疗的患者预后良好(88%)，2例患者由于出现颅内血肿而死亡[29]。不过，该研究中重症CVST患者较少且未设对照组，不能确切评价静脉溶栓治疗的安全性和有效性。由于全身静脉溶栓治疗的局部药物浓度低且并发症较多，目前此治疗方法已被淘汰。 2.4 血管内治疗 血管内介入治疗可迅速使血管再通，但迄今的研究证据尚不够充分，仅包括少量病例数和一些个案报道，且预后往往不佳。因此，血管内溶栓或机械取栓目前尚未被作为治疗CVST的有效和安全手段。 2.4.1 局部介入溶栓 动脉介入溶栓的原理是溶栓药随血液循环经颅内静脉系统，数秒内到达静脉窦，与血栓接触并促进溶解。其局限性是当静脉窦完全闭塞时，血流经侧支循环回流，药物无法与血栓接触，因此无法起到溶栓效果。多用于静脉窦主干畅通、形态正常、多发小静脉或深静脉回流受阻、弥漫性静脉窦血栓形成以及受技术限制不适合静脉溶栓和支架置入术的患者。 静脉介入溶栓是利用微导管通过股静脉[30]或颈静脉将溶栓药直接注入阻塞的静脉窦，也可经导管持续泵入溶栓药，但对皮质静脉和深静脉血栓形成的治疗效果较差，梗死灶较大和即将发生脑疝的患者并不能从中获益。且对于病程较长、发生血栓机化的CVST患者，局部溶栓并不能使栓塞的血管再通。静脉介入溶栓多用于急性CVST患者或病程在半年之内的CVST患者，现多主张采用动、静脉联合溶栓方法以使静脉窦快速再通。 与全身溶栓治疗相比，局部溶栓通过微导管直接将药物注入，大大提高了局部药物浓度和与血栓接触的面积[31]，同时减少了药物剂量，从而降低了颅内出血风险[32]。尽管有大量成功的个案报道，但介入溶栓治疗的有效性和安全性仍缺乏随机临床试验的支持。Wasay等[33]进行的一项回顾性研究显示，尽管治疗前溶栓组患者神经功能评分差于肝素组，但治疗后溶栓组神经功能恢复情况优于肝素组。Guo等[34]对37例使用局部溶栓治疗的CVST患者随访6个月显示，34例转归良好(改良Rankin量表评分<>[29]于2014年进行的一项系统评价显示，与全身静脉溶栓相比，局部溶栓治疗的转归较差，更高比例的患者出现昏迷；不过，局部溶栓治疗在部分再通率方面显示出一定的优势。最近，Dentali等[35]对156例CVST患者进行的系统评价证实了溶栓治疗的疗效，但也强调了颅内出血的风险。随着介入技术的发展和广泛应用，导管介入接触性溶栓将成为治疗CVST最具前景的方法。 治疗CVST的常用溶栓药包括尿激酶、链激酶和rtPA。当直接注入到血栓部位时，尿激酶与rtPA疗效相当[36]。2001年，Wasay等[33]对96例上矢状窦血栓形成病例进行的回顾性分析中，75%的患者使用了尿激酶。2011年进行的一项国际调查表明，rtPA占血管内溶栓治疗CVST的主导地位[37]。不过，对于溶栓药的剂量和治疗时间还存在争议。Canhao等[38]的汇总分析指出，当作为局部溶栓药时，尿激酶的总剂量为12 000～13 790 000 IU，rtPA的总剂量为8～300 mg。Coutinho等[25]建议，使用尿激酶时的首剂量为100 000～600 000 IU，然后在24 h内持续输注80 000～120 000 IU/h；至于rtPA，建议首剂量为1～5 mg，然后在24 h内持续输注1～2 mg/h。最理想的溶栓治疗时间仍在探讨中。 2.4.2 机械碎栓治疗 机械碎栓是利用微导丝、微圈套器或球囊机械性破坏血栓(图1)[39]，移除体积较大的血栓，早期降低颅内压，从而迅速显效。机械取栓治疗的适应证包括：(1)经保守治疗效果不明显甚至出现病情恶化和广泛血栓形成；(2)病情迅速进展并加重，出现蛛网膜下腔出血和脑出血等情况。个案报道证实了机械取栓技术的可行性，且再通率较高[40]。与局部药物接触溶栓相比，机械碎栓治疗出现管壁破坏和颅内血肿的风险较低，因此可能是更佳的治疗方案[41]，一些作者甚至建议机械碎栓应作为CVST的一线治疗方案[42]。此外，机械取栓的优势还表现在可增大溶栓药与血栓的接触面积和提高局部药物浓度[43]。中国的一项报道显示，联合应用机械碎栓和rtPA溶栓治疗8例重症CVST患者安全且有效[44]。Li等[31]进行的一项病例系列研究显示，52例CVST患者经机械碎栓联合药物溶栓治疗，87%完全再通，6%部分再通，6例患者死亡；随访3～6个月显示，所有存活患者均未复发。因此，对于那些经足量抗凝治疗后收效甚微的患者，机械碎栓联合药物溶栓不失为一项安全和有效的治疗方案。 图1 机械取栓示意图[39] 不过，机械碎栓治疗也存在一些局限性：(1)对操作者技术要求高，需要进行系统的训练；(2)该术式花费较大，对硬件设施条件要求较高；(3)可能导致导管相关并发症，例如破坏血管内皮或产生医源性血栓形成[45]；(4)碎裂或脱落的栓子可能造成肺栓塞；(5)溶栓或血栓切除术后若出现血肿将是灾难性的[30]。这些缺点限制了机械碎栓技术在基层医院的应用。 2.4.3 支架置入术 支架置入术是目前CVST的最新治疗方案。它是将支架置入血栓形成的静脉窦内并释放，然后连同微导管从导管内拉出，支架网眼带有很多微小血栓，取出的血栓较多；术中可采用局部溶栓治疗，或术后配合肝素抗凝治疗。支架置入术能直接增大静脉窦内腔直径，使血流迅速恢复，适用于局限性狭窄、经抗凝治疗3～6个月以上症状无明显缓解以及局部狭窄两侧压力差>150 mmH2O(1 mmH2O＝9.8 Pa)的患者。Ma等[46]的研究显示，23例使用支架治疗的CVST患者术后均未出现颅内介入手术的并发症，所有患者神经功能均出现明显改善，随访也未再发血栓形成。不过，因静脉窦内存在网状结构和蛛网膜颗粒，在使用支架过程中可能造成血管内膜损伤或导致新发血栓形成。目前尚缺乏长期随访和疗效评估研究。 2.5 其他对症治疗 2.5.1 颅内高压的治疗 对于伴或不伴视盘水肿的头痛患者，通过治疗性腰椎穿刺，每次缓慢放出8～12 ml脑脊液，可缓解颅内高压以减轻头痛。对于视盘持续水肿的患者，可使用碳酸酐酶抑制剂抑制脑脊液分泌。若视力仍继续恶化或头痛持续，可考虑重复进行腰椎穿刺、窦内支架置入术[47]或视网膜开窗减压术[48]。颅内大出血、大面积梗死和大面积脑水肿可能会导致脑疝，使用渗透性利尿药(例如甘露醇)或进行镇静和过度通气治疗可改善部分患者的症状。类固醇激素可减轻血管源性水肿，但不能用作降低颅内压的治疗，因其也有可能引发血栓形成[49]。对于即将出现脑疝的患者，即使出现双侧瞳孔不等大，去骨瓣减压术或血肿清除术也可挽救患者生命[50]。 2.5.2 癫痫发作的治疗和预防 44.3%的CVST患者早期并发癫痫发作，出现运动障碍、颅内出血和皮质静脉血栓形成是早期癫痫发作的独立预测因素[51]。对于急性癫痫发作患者，尤其是幕上病变患者，必须行抗癫痫治疗；而对于未发生癫痫发作的患者，不推荐预防性抗癫痫治疗[52]。不过，在预防性使用抗癫痫药后，存在幕上缺损的患者早期癫痫发作的发生率会大幅降低[53]。至于何时开始抗癫痫治疗以及抗癫痫药的选择，还有待进一步的临床研究。 2.6 急性期后血栓形成事件的预防 2%～7%的CVST患者会再发颅内静脉系统血栓，5%的患者会出现颅外静脉血栓。为了预防静脉血栓形成事件，推荐在CVST急性期过后3～12个月内使用华法林抗凝。由于缺乏前瞻性随机试验证据，口服抗凝药的最佳持续时间尚不确定。EFNS和AHA/ASA指南提出，对于继发于短期危险因素(例如妊娠、感染和口服避孕药)的CVST患者，应在短期内(3～6个月)口服抗凝药；对于伴有先天性或获得性血栓形成倾向的CVST患者，抗凝持续时间必须延长至6～12个月；对于合并严重血栓形成倾向(例如2种或以上血栓形成异常状态；抗凝血酶Ⅲ因子缺乏、蛋白C或蛋白S缺乏、系统性红斑狼疮、恶性肿瘤)或再发静脉血栓形成的患者，需终身抗凝治疗[54]。我们推荐首次发生深静脉血栓形成的患者口服抗凝药至少3个月。有研究显示，若缩短抗凝时程，例如从3个月减为4周与从6个月减至7周，其1～2年内再发深静脉血栓的风险会倍增[55]。 女性CVST患者在口服抗凝药过程中不能妊娠，因其有致畸作用，激素替代疗法和紧急避孕药也是禁忌的，而应采取物理措施避孕[56]。妊娠期或产褥期相关CVST并非是妊娠的禁忌证。一项研究对既往有CVST史的妊娠妇女进行的随访观察显示，尽管流产率较高，但静脉血栓形成事件的发生率较低[57]。 3 复发 CVST的复发率为2.2%～3.0%。Dentali等[58]进行的多变量分析显示，既往静脉栓塞史是CVST复发的独立危险因素，而口服抗凝药的时程并不会影响复发率，提示绝大部分患者没有必要长期口服抗凝药。不过，对于停用抗凝药后CVST和颅外静脉栓塞事件的远期复发率，目前尚未进行过充分的研究，对抗凝时程也未达成共识。 4 结语 近年来，随着对CVST认识的深入以及诊断技术的发展，CVST的检出率不断提高。虽然已有大量多中心研究报道了CVST主要的短期和长期危险因素以及治疗方案，但目前对CVST的治疗尚无统一的指南，也缺乏随机对照试验评价药物溶栓和机械碎栓治疗的有效性和安全性。将来应进一步加强基因、血清生物学标记物、减压手术、溶栓和抗凝治疗等方面的研究，为提供基于循证证据的个体化CVST治疗方案。 参考文献（略） |
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