某个研究的结论，适用于我的患者吗？

临床研究设计过程中，应根据研究目的，确定研究对象的纳入和排除标准。研究对象的人群特征也应该与研究结论所针对的人群保持一致。

新英格兰医学杂志刊出的一篇综述《The Primary Outcome Is Positive — Is That Good Enough?》中[1]，作者认为当临床试验的主要结局阳性时，还应当考虑11个问题。（表1）

表1 主要结局阳性时应当考虑的问题

 

今天，我们探讨一下“这些结果适用于我的患者吗？” 

一、临床研究结论的适用人群 

任何临床试验的结论都应该针对于该研究的研究人群和干预措施，能否外推到其他研究人群仍需要谨慎对待。

2015年发表在《新英格兰医学杂志》的一项SPRINT[2]试验，探讨了强化降压策略是否有更多心血管获益。研究结果显示，与标准降压组（收缩压降至<140mmHg）相比，强化降压组（收缩压降至<120mmHg）主要复合终点（心肌梗死、心衰、卒中、急性冠脉综合症、心血管死亡）下降25% (1.65% per year vs. 2.19% per year, HR=0.75, 95%CI: 0.64-0.89, P<0.001) （表2）。值得注意的是，SPRINT研究排除了小于50岁、糖尿病或卒中的患者，因此研究结论仅适用于20%的高血压患者[3]。

表2 SPRINT试验主要终点和次要终点

*每100人年

#主要终点为心肌梗死、急性冠脉综合症、卒中、心衰或心血管死亡组成的复合终点

另一项发表在《新英格兰医学杂志》的临床试验ACCORD[4]，探讨了强化降压治疗是否可以降低2型糖尿病患者心血管事件的发生风险。研究共纳入4733名中老年2型糖尿病患者，随机接受强化降压治疗(n=2362)或标准降压治疗(n=2371)。主要复合终点包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡。随访1年后，与标准降压治疗（2.09% per year）相比，强化降压并没有明显降低心血管不良事件(1.87% per year, P=0.20) （图1）。

图1 ACCORD试验主要终点

由于ACCORD试验的研究对象纳入和排除标准不同于SPRINT试验，因此两个研究的结论存在很大的分歧，目前尚不能确定心血管病高危的糖尿病患者能否从强化降压治疗中获益。

二、单中心和多中心临床试验

临床试验中地区的代表性可能也会影响研究结论的外推性。多数的重要临床试验都是在多个国家开展的，这有助于获得适用于全人群的研究结果。不同地区的医疗手段可能有很大的区别（例如，同样是急性ST抬高型心肌梗死[STEMI]患者，有的地区采用初期经皮冠状动脉介入[PCI]治疗，而其他地区则选择纤维蛋白溶解）。如果研究对象的招募都集中在一个地区，那么结论外推到其他地区可能会受到限制。除此之外，不同地区人群的遗传基因、生活环境以及饮食习惯等方面的不同有时也会限制结论外推到其他地区。

因此，研究者应该谨慎地对待来自单中心临床试验的结果。不同研究中心的试验条件往往不同，单中心研究结论的外推不可避免地会受到限制（中心效应）。此外，不可忽略的是，单中心临床试验通常缺乏较高的质量控制。即便一个单中心临床试验有足够样本量，但是其结果仍不大可能作为改变临床指南的依据，除非在后续的多中心试验中也证实了这样的结论。

2008年《柳叶刀》发表了 一项前瞻性、随机对照、单中心临床试验——TAPAS研究[5]，探讨了急诊PCI时使用血栓抽吸能否改善患者的心肌灌注。研究入选1071例急性STEMI患者，按照1:1随机接受血栓抽吸+PCI或单纯PCI治疗。主要终点是心源性死亡或再发性心肌梗死。随访1年后，与单纯PCI组相比，血栓抽吸联合PCI组的心源性死亡或再发性心肌梗死的发生率明显低于单纯PCI组(5.6% vs. 9.9%, P=0.009)。（图2）

图2 TAPAS试验主要终点

TAPAS试验证明急诊PCI中使用血栓抽吸装置可以改善患者的心肌灌注，为STEMI患者中推广使用血栓抽吸装置提供了依据。但是值得指出的是，TAPAS 研究是一个单中心研究，不可避免地会受到研究中心手术医生操作经验的影响，其研究结论也因此备受质疑。

随后的一项大规模、多中心的随机对照临床试验——TOTAL试验[6]，发现血栓抽吸联合PCI与单纯PCI相比未能使STEMI患者获益。TOTAL研究的主要终点为复合终点，包括180天内的心血管死亡、再发性心肌梗死、心源性休克或NYHA 心功能分级IV级（心力衰竭）。结果显示，5033例接受PCI+血栓抽吸治疗患者中347例(6.9%)发生了主要复合终点，而单纯PCI组5030例中出现了351例(7.0%) , 两组差异并无统计学意义 (P=0.86)。（图3）

图3 TOTAL试验主要终点

三、医疗进步对临床试验的影响

如果一项临床试验的主要终点是需要长期随访才能获得的，那么医疗技术的进步可能会影响研究中新的治疗措施与传统治疗手段的比较，进而影响到这种干预措施疗效的确认。

发表在《柳叶刀》的SYNTAX试验[7]比较了冠状动脉旁路移植手术(CABG)和PCI对于左主干病变和/或三支病变患者的疗效。随访5年后，CABG组主要复合终点（全因死亡、卒中、心肌梗死或再次血运重建）发生率为26.9%，PCI组为37.3% (P<0.0001)。另一项FREEDOM试验[8]，比较了CABG和PCI对于患有糖尿病合并多支冠脉病变患者的疗效。同样随访5年后，PCI组主要复合终点（全因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）发生率为26.6%，CABG组为18.7%，两组差异也存在统计学意义(P=0.005)。

SYNTAX和FREEDOM研究都提示冠状动脉旁路移植(CABG)相较于经皮冠脉介入(PCI)获益更多。但是需要注意的是，两项研究中PCI都是采用第一代药物洗脱支架。然而，最新的两项荟萃分析[9,10]的结果显示，相较于一代药物洗脱支架，二代药物洗脱支架可以显著改善PCI治疗的长期有效性和安全性。可以设想，如果SYNTAX和FREEDOM研究中PCI均采用二代药物洗脱支架，CABG还会优于PCI吗？

参考文献

1. N Engl J Med. 2016;375:971-9.

2. N Engl J Med. 2015;373:2103-16

3. J Am Coll Cardiol. 2015;66:2909-10

4. N Engl J Med. 2010;362:1575-85

5. Lancet. 2008;371:1915-20

6. N Engl J Med. 2015;372:1389-98

7. Lancet. 2013;381:629-38

8. N Engl J Med. 2012;367:2375-84

9. J Am Coll Cardiol. 2015;65:2496-507

10. BMJ. 2014;348:g3859