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本文新发现 · 在韩国国家健康保险服务数据库的这项研究中，在烟雾病患者中使用抗血小板药物可将死亡风险降低23%。 · 在抗血小板药物中，西洛他唑独特地降低了死亡率，而与先前的中风史或年龄无关。 临床意义 · 这项研究为在烟雾病中使用抗血小板药物的指南建议提供了支持。 · 对于抗血小板药物的选择，本研究支持使用西洛他唑作为主要抗血小板药物，而不考虑先前的卒中史和年龄组。 Background 研究背景 烟雾病是一种特发性颅内动脉疾病，其特征是远端颈内动脉和额外的基底脑动脉进行性狭窄，并形成了模糊的小侧支网络，因此预防中风或抑制疾病进展的治疗选择有限。目前，脑血运重建手术是选择性地对有缺血性症状的患者进行的，被认为是唯一推荐的治疗方法，有中等程度的证据支持。目前的指南还建议对烟雾病患者服用抗血小板药物以预防缺血性事件，但认识到支持性证据不足，依靠一些观察规模适中的研究，但不是大规模的观察证据或随机临床试验。 西洛他唑是一种磷酸二酯酶3抑制剂，具有抗血小板，抗血栓形成和血管舒张作用，其疗效和安全性已在缺血性卒中患者中进行了研究。4-6磷酸二酯酶抑制剂与其他抗血小板药物相比，对烟雾病有两个潜在的有利特性：（1）颅内出血的风险较低和（2）可能增加侧支血流的血管舒张作用。因此，西洛他唑在烟雾病中的潜在用途已被反复提出。然而，尚未大规模研究西洛他唑和其他特定抗血小板药物对烟雾病临床结局的影响。因此，我们使用覆盖几乎所有韩国人的全国医疗保险数据库，调查了抗血小板药物（重点是西洛他唑）对烟雾病患者生存的影响。 01 Objective 研究目的 分析抗血小板药物对烟雾病临床结局的影响。 02 Methods 研究方法 使用韩国国家健康保险服务数据库，对2002年至2016年间诊断为烟雾病的患者进行长达14年的随访，所有患者和倾向评分匹配队列中采用时间依赖性Cox回归分析，以评估抗血小板治疗和个体抗血小板药物与患者生存率的关系。 03 Results 研究结果 在符合研究纳入标准的25982名患者中，有4名因缺少生存信息而被排除在外，最终研究人群为25978名新诊断的烟雾病患者（图1）。在烟雾病诊断时，有缺血性卒中和出血性卒中病史的患者死亡率分别为每100人年2.3人和每100人年4.3人。
表1显示了首次诊断烟雾病时患者的特征。总体而言，35.0%的患者患有缺血性卒中，20.4%的患者患有出血性卒中，49.9%的患者在诊断烟雾病之前或诊断时患有任何卒中。高血压占40.6%，糖尿病占23.3%，血脂异常占36.5%，心房颤动占1.9%。总体而言，13.6%的患者在诊断烟雾病之前或同时服用他汀类药物。共有24.2%的患者接受了直接或间接血运重建手术。
在诊断出烟雾病后，至少有9154名患者（35.2%）服用了一次抗血小板药物。在接受至少一种抗血小板药物治疗的患者中，他们在观察过程中的1951.5患者年（34.5%）期间接受了抗血小板治疗，在观察过程中的36583.6患者年（65.5%）期间未接受抗血小板治疗。在研究期间，抗血小板使用模式发生了变化（图2）。2002年，最常用的抗血小板药物是阿司匹林（55.2%），其次是氯吡格雷（38.0%），其他（8.1%）和西洛他唑（5.5%）。然而，在整个研究期间，接受西洛他唑的比例稳步大幅增加。相比之下，接受氯吡格雷的比例没有实质性变化，接受阿司匹林的比例在2004年迅速下降，之后略有下降（图2）。因此，到2016年接受抗血小板药物治疗的患者比例如下：西洛他唑，56.0%；氯吡格雷，42.6%；阿司匹林，8.1%；总的来说，西洛他唑用于2761例患者，阿司匹林760例，氯吡格雷3158例，其他抗血小板药物51例，抗血小板药物≥2种的有2424例。
接受抗血小板治疗的患者年龄较大，比未接受抗血小板治疗的患者更容易患高血压，糖尿病和血脂异常。接受抗血小板治疗的患者（56.4%）比未接受抗血小板治疗的患者（23.3%）更容易发生缺血性卒中，而未接受抗血小板治疗的患者出血性卒中史（23.8%）比接受抗血小板治疗的患者（14.2%）更频繁。接受抗血小板治疗的患者也更有可能接受他汀类药物和直接血运重建手术治疗。抗血小板治疗的患者比没有抗血小板治疗的患者更频繁地进行直接血运重建手术（分别为15.7%和3.6%）。 在随访期间，有2711名患者死亡。死亡原因包括中风33.2%，恶性肿瘤6.5%，缺血性心脏病1.2%，其他59.1%。未服用抗血小板治疗的患者与卒中相关的死亡比例较高（37.4%）。单因素分析（危险比[HR]，0.54；95%CI，0.47-0.63）和多因素分析显示，抗血小板使用与死亡率降低之间存在一致的关联（HR，0.77；95%CI，0.70-0.84）。在协变量调整模型中（表2和图3）。他汀类药物的使用与死亡风险降低有关，但在多变量模型中，高强度他汀类药物（HR，0.68；95%CI，0.48-0.98）和低至中等强度他汀类药物（HR，0.64；95%CI，0.53-0.76）之间死亡率降低无剂量依赖性差异。
表3和图3列出了个体抗血小板药物与生存率的关系。在总体队列分析中，西洛他唑（HR，0.57；95%CI，0.49-0.68），氯吡格雷（HR，0.78；95%CI，0.69-0.87），和≥2种抗血小板药物（HR，0.78；95%CI，0.68-0.90）与死亡风险降低显着相关。
图4和表3显示了年龄小于45岁，年龄≥45岁，缺血性卒中史和出血性卒中史的患者亚组的死亡率结果。西洛他唑是多变量模型中所有4个亚组死亡率降低的唯一药物水平分析药物。在年龄亚组中，在45岁以下的患者中，西洛他唑与较低的死亡率相关（HR，0.39；95%CI，0.27-0.56）。同样，在≥45岁的患者中，西洛他唑与较低的死亡率相关（HR，0.71；95%CI，0.58-0.88）。在有缺血性卒中病史的亚组中，与其他抗血小板治疗方案相比，只有西洛他唑（HR，0.71；95%CI，0.56-0.91）与较低的死亡率相关，在具有出血性中风病史的亚组中，每种抗血小板药物均可降低死亡率（表3）。
在一项评估另外13个亚组可能改变与抗血小板药物相关的死亡率降低的特征的分析中，8个亚组显示出效果的同质性（图5）。在具有异质性的5个亚组中，在年龄>45岁的患者，女性，有糖尿病或缺血性卒中病史的患者以及没有间接血运重建手术的患者中观察到抗血小板与死亡率降低的放大关联。
使用倾向评分匹配数据集的敏感性分析包括7144对使用或不使用抗血小板的患者。在匹配的患者组中，基线协变量通常平衡良好，年龄，他汀类药物使用，既往卒中和血运重建手术在抗血小板组和非抗血小板组之间有所不同（表S5）。在抗血小板患者中，所有变量的绝对标准化差异≤2.5。抗血小板药物对死亡率的影响与整个队列的影响相似。抗血小板治疗的死亡率为每年1.52%，无抗血小板治疗的死亡率为每年2.33%（HR，0.60；95%CI，0.50-0.71；表S6）。在抗血小板治疗方案中，西洛他唑（HR，0.66；95%CI，0.55-0.79）和氯吡格雷（HR，0.82；95%CI，0.72-0.94）与死亡风险降低显着相关（表S7）。 04 Conclusion 结论 抗血小板治疗与烟雾病患者的生存率显着提高有关，与其他抗血小板治疗方案相比，西洛他唑具有更大的生存获益。这些结果暂时支持在烟雾病患者中使用抗血小板治疗和进行验证性随机对照试验。 05 Brief discussion 讨论 在这项针对全国范围内大规模人群的分析中，抗血小板药物的使用与烟雾病患者的死亡风险大大降低有关。在初步的倾向评分匹配分析中，接受抗血小板治疗的患者死亡率降低了三分之二，从治疗开始到10年后，死亡率稳步上升。在个体抗血小板药物中，西洛他唑独特地与死亡率降低相关，而与烟雾病诊断时的中风史或年龄组无关。 目前的研究结果与烟雾病的病理生理学理解一致，并与之前的长期调查结果形成对比。烟雾病的特征是平滑肌细胞增生和内膜增厚，导致脑灌注减少。虽然烟雾病的脑灌注减少经常引起缺血性症状，但腔内血栓形成是烟雾病的另一个重要病理特征。形成的腔内血栓可以原位阻塞大脑动脉或栓塞，导致远端动脉阻塞。这些发现表明抗血小板药物可以降低烟雾病患者的缺血性卒中发病率。一项观察研究表明，院前抗血小板药物的使用与入院时的功能状态有关。然而，之前只有一项前瞻性队列研究调查了抗血小板药物预防烟雾病患者缺血事件的长期效果。在该队列研究中，在728例有短暂性脑缺血发作或缺血性卒中病史的烟雾病患者中，评估了抗血小板药物对复发性卒中的影响，抗血小板治疗与复发性出血性卒中减少有关，但与复发性缺血事件减少无关。然而，这些结果应该谨慎解释，因为该研究省略了基线合并症的调整，在随访过程中没有考虑药物变化，不包括西洛他唑作为抗血小板药物，并且样本量比目前的调查小一个数量级以上。 作者发现，使用抗血小板药物的组与未使用抗血小板药物的组相比，卒中相关死亡的比例较低，符合病理生理学预期。此外，之前的研究没有评估抗血小板治疗与生存率的关系，因此目前的研究首次表明抗血小板治疗与烟雾病的长期死亡率降低有关。 目前的研究还支持西洛他唑作为烟雾病患者抗血小板药物的不同效果和安全性。在整个队列和亚组中，西洛他唑的使用比所有其他5种抗血小板治疗方案的死亡率降低更大。从机理上讲，磷酸二酯酶抑制剂（如西洛他唑）具有其他抗血小板药物类别不具有的另外两个特征，这些特征可能对烟雾病特别有益：（1）血管舒张作用，改善侧支血流，避免血流动力学中风；（2）出血性中风倾向较少。西洛他唑通过调节内皮活性和舒张血管平滑肌细胞具有血管舒张作用。西洛他唑的这些作用可改善动物模型和临床研究中的脑灌注，并且可能优于其他抗血小板药物。在71名非手术烟雾病患者的前瞻性队列研究中，西洛他唑与氯吡格雷相比改善了脑血流量，西洛他唑引起的脑灌注改变增强了烟雾病患者的认知功能。 西洛他唑现在广泛用于缺血性卒中患者，在这些国家，西洛他唑已被批准用于预防卒中，这是基于对非烟雾病卒中患者的有效性和安全性的验证。因此，西洛他唑已成为烟雾病患者的主要抗血小板药物。对日本中风医生的一项调查发现，西洛他唑是烟雾病患者第二常用的抗血小板药物（仅次于阿司匹林）。作者发现韩国的使用率更高，西洛他唑在研究期间的使用率增加，成为最常见的抗血小板药物，占所有抗血小板处方的一半以上。这项研究中的证据表明，西洛他唑的使用与死亡率的大幅降低有关，并且与其他药物相比，差异性地为西洛他唑在烟雾病中的使用增加提供了支持。 考虑到目前提出的烟雾病发病机制的概念与复杂的遗传、炎症和环境有关因素，西洛他唑对烟雾病血管结局的益处可能是由“超越抗血小板作用”引起的，即所谓的多效性作用。在这项研究中，他汀类药物治疗与生存率的正相关或西洛他唑与血运重建手术的积极相互作用可以在类似的背景下理解。他汀类药物由于其多效性而成为烟雾病药物治疗的另一个潜在候选药物。血运重建手术依赖于皮质表面的新血管形成，通过基于血运重建的血管生成机制。但是，通过手术血运重建增强的侧支通道可能会降低西洛他唑对预后的有利影响。 这项研究有几个局限性。首先，尽管数据集全面涵盖了全国几乎所有患者，但观察性设计意味着患者分配抗血小板治疗是由主治医师自行决定的，而不是随机化，这在解释药物效果时可能会因适应症而混淆。通过使用倾向评分匹配和时间依赖性生存分析解决了这一局限性。然而，仍然可能存在残余或不可测量的混淆。其次，人们担心国家健康保险数据库中记录的诊断准确性，以及在有时难以诊断的情况下（如烟雾病）的临床表现。但是，除了ICD-10代码的标签外，还规定烟雾病患者应在韩国NHIS的“罕见和难治性疾病”类别中登记，这一规定引起的特别行政和临床关注减轻了这种担忧。因此，烟雾病病例必须由主治专家医师审查和批准诊断。此外，年龄小于45岁的患者亚组的总体研究结果相似，其中其他中风原因的频率要低得多，因此烟雾病的诊断可能具有更高的准确性。第三，在研究观察期间发生的新发缺血性和出血性卒中无法可靠识别，因为NHIS数据库中的行政编码在区分卒中事件和卒中史方面存在局限性。未来的调查可能会通过国家行政数据库与更详细的医院临床登记处之间的链接分析来解决这一局限性。 最后，必须采取谨慎的方法将这项研究的结果应用于非亚洲烟雾病患者。 总之，在烟雾病患者中，抗血小板治疗与死亡率降低有关。在个体抗血小板药物中，西洛他唑比其他药物更能降低总体死亡率，这一观点对于年轻、老年和既往缺血性卒中的烟雾病患者都成立。因此，抗血小板治疗，特别是西洛他唑，显示出作为烟雾病患者药物治疗的潜在益处的观察性证据；这些发现值得通过正式的随机临床试验进行验证。
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