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前言 共检索了5897篇文献，剔除重复后，根据标题/摘要审查筛选出4355篇文献，从中选出15篇进行进一步阅读，继续排除了五篇文献。排除原因的流程图如图1所示。因此，最终共选择了10篇文献。
  重要的是，每项研究的对照组存在显著的异质性。事实上，对照组在五项研究中接受了皮下注射（SC）胰岛素，在两项研究中接受口服降糖药物，在两项研究中没有接受任何降糖治疗。异质性的另一个来源是纳入所需的高血糖或基线血糖水平的不同，即6mmol/L（110mg/dL）、6.9mmol/L（126 mg/dL）、7mmol/L（127mg/dL.）、8mmol/L（145mg/dL.）或8.2 mmol/LL（150mg/dL.）。在四项研究中，任何基线血糖水平的患者都可以入选。 缺血性卒中 PICO 1：在急性IS患有高血糖的患者中，与不治疗/SC胰岛素相比，静脉注射胰岛素严格控制血糖是否能改善功能结果？ 共有8项关于急性IS患者血糖管理的临床试验，包括560名IS患者报告了功能结果。在干预类型、纳入血糖阈值、干预组的目标血糖水平、对照组的血糖管理方式、开始治疗时间、治疗持续时间和结果分析时间在30天到4个月之间，各研究之间存在异质性(表1)。7项纳入的研究报告了随访结束时的改良Rankin量表(mRS)评分，而Vinychuck等报告了Barthel指数(BI)。图2(a)显示了关于良好功能结果的临床试验之间比较的森林图，定义为mRS<3或BI≤50。荟萃分析显示按照临床试验方案接受胰岛素治疗的患者与对照组之间的良好功能结局率无统计学显著差异（RR 1.09；95%CI 0.87–1.37），无统计学异质性迹象。由于研究之间的异质性和严重的偏倚风险，所有研究都存在绩效偏倚(非盲法治疗)，部分研究也存在结果偏倚(非盲法结果评价)，证据质量被降至低水平。
图2 缺血性脑卒中森林图分析。（a） 随访结束时功能良好，（b）随访结束时存活，（c）低血糖事件（<3-4 mmol/L）和（d）症状性低血糖事件。 亚组分析：只有一项试验报道了按DM的事先诊断分层进行的功能结果分析。共有76名糖尿病患者纳入分析，干预组与对照组之间无显著差异（RR 1.25；95%CI 0.54–2.89）。
图3 缺血性脑卒中森林图分析。（a） 随访结束时功能良好，（b）随访结束时存活，（c）低血糖事件（<3-4 mmol/L）和（d）症状性低血糖事件。 其他信息：前瞻性观察性研究和队列研究系统回顾的数据清楚地表明，独立于其他预后因素，发生卒中后高血糖的IS患者，尤其是持续高血糖患者，其功能不良结局的风险增加。 PICO 2：在急性IS患有高血糖的患者中，与不治疗/SC胰岛素相比，静脉注射胰岛素严格控制血糖是否能提高生存率？ 8项研究报告了随访结束时死亡人数的数据，随访时间从30天到4个月不等。在干预类型、干预组的目标血糖和对照组的血糖管理类型方面，各研究存在异质性(表1)。荟萃分析显示接受静脉注射胰岛素强化降糖治疗的患者与接受标准方案或未接受特定降糖治疗对照组的存活率无显著差异（RR 0.99；95%CI 0.94–1.05），无统计学异质性迹象（图2（b））。由于所有研究都存在性能偏差（非盲治疗），因此存在严重的偏差风险，证据质量被降级为低。 其他信息：来自前瞻性观察性研究和队列研究的系统综述的数据明确表明，发生卒中后高血糖的IS患者的死亡风险增加，独立于其他预后因素。然而，到目前为止，没有临床试验证明胰岛素对死亡风险有任何影响。这可能是由于既往试验的样本量较小，使得它们明显没有动力。事实上，英国葡萄糖胰岛素卒中试验(GIST-UK)的试验人员估计，需要2355例患者的样本量才能反应死亡率的显著差异，而我们的综述总共只包括457例患者。我们综述的一个局限性是排除了最大的临床试验(GIST)，该试验包括933名患者，但由于不可能获得缺血性卒中和出血性卒中的单独数据，尽管联系了作者，但工作组认为该试验应排除在外。这项研究过早地停止了，干预组和对照组之间没有发现死亡率的差异。尽管如此，仍有一些研究表明，急性卒中患者血糖水平的正常化可能会带来生存获益。 PICO 3：在急性IS患有高血糖的患者中，与不治疗/SC胰岛素相比，静脉注射胰岛素严格控制血糖是否会增加任何低血糖的风险？ 共有9项研究报告了低血糖事件的数据。低血糖的定义在<3mmol/L（54 mg/dL）和<4mmol/L（72mg/d L）之间变化，而两项研究未规定低血糖定义的葡萄糖水平阈值。一项研究因为报告的事件数量与血糖评估的数量相关，而不是与患者数量相关。被排除在关于任何低血糖事件的第一次荟萃分析之外。干预组患者发生任何低血糖事件的风险较高（RR 4.75 95%CI 1.52–14.85）。存在显著的统计异质性（I2=57%）（图2（c））。干预组患者出现症状性低血糖事件的风险也较高（RR 3.09；95%CI 0.98–9.71，图2（d））。 亚组分析：两项研究报告了既往诊断为或未诊断为糖尿病的患者的低血糖事件的单独数据。然而，一项研究报道的是事件的数量，而不是低血糖患者的数量，不得不被排除在低血糖和有症状的低血糖事件的荟萃分析之外。Bruno等人的数据提供了既往诊断为DM的患者低血糖事件的RR为8.63（0.55–132），症状性低血糖事件为5.5（0.32–93.4）。没有数据可以估计未诊断为糖尿病的患者的低血糖事件（症状或非症状）的RR。 五项试验选择了基线血糖水平较高的患者，其中四项报告了低血糖事件数据，显示任何低血糖事件的风险较高（RR7.68；95%CI 2.16–27.31）（图3（c）），而症状性低血糖事件风险较低（RR3.49；95%CI0.78–15.7）（图3（d））。 只有两项临床试验研究了梗死生长，但发现有争议。McCormick等人在一项涉及40名患者的临床试验中，未能证明基线与第3天或第7天之间的绝对或相对病变增长有任何显著差异。然而，Rosso等人在一项涉及160名接受对照MRI检查的患者的研究中显示，干预组的梗死面积明显增加（中位数27.9 cm3 IQR 3.4–64.2 vs.10.8 cm3 IQR 2.6–41；60%的差异；p=0.04）。在一项多变量分析中，研究了与梗死生长相关的因素，强化胰岛素治疗、基线NIHSS和入院DWI被纳入最终模型，但不包括低血糖事件。由于缺乏必要的数据，无法进行荟萃分析。 其他信息：据前瞻性队列研究报道，持续性高血糖与梗死面积增大有关。 PICO 5:在急性IS患有高血糖的患者中，与不治疗/SC胰岛素相比，静脉注射胰岛素严格控制血糖是否会增加低钾血症的风险？ 其他信息：很少有研究报告使用IV胰岛素治疗的IS患者发生低钾血症的频率。一项分析静脉注射胰岛素方案安全性和可行性的观察性研究报告，接受静脉注射胰岛素的急性IS患者,餐前血糖目标为4–6 mMol/L（72–109 mg/dL），高达18.5%的患者出现低钾血症（定义为血清钾<3.5 mMol）。 推荐
临床实践的附加评论：迄今为止，没有任何临床试验表明，静脉注射胰岛素滴定对急性卒中患者的功能结局或生存期实现严格血糖控制有任何显著获益，但显示低血糖风险增加（表2，图2（c）和（d））。临床试验在患者人群（5项在筛查时选择了中高血糖水平的患者，4项选择了任意值的血糖水平)）、血糖水平目标和对照组方法方面的异质性，其中一些人使用SC胰岛素，另一些没有特定的降糖治疗，使得证据质量低，推荐强度弱。 然而，考虑到IS患者与高血糖相关的功能依赖性和死亡率的明显风险，并且可用的临床试验质量不佳，缺乏证据表明静脉注射胰岛素能有效降低血糖，但这并不妨碍IS高血糖患者可以像其他住院高血糖患者一样进行治疗，以达到标准血糖控制。基于专家的建议对于急性卒中这样的危重症患者，使用静脉注射胰岛素治疗滴定达到7.8至10.0mmol/L的目标葡萄糖水平，避免可能导致低血糖风险更高的更密集靶点。也有一个普遍的建议，反对在危重症患者中使用SC胰岛素或基于速效胰岛素的所谓矫正胰岛素作为唯一的方案，因为没有证据为基础，在大多数患者中无效。事实上，一项专注于评估该方法疗效的系统性审查共产生了52项临床试验，其中没有一项描述了SC胰岛素评分策略的益处。在脑卒中急性期后，当认为患者临床稳定时，基础胰岛素或基础加药物方案是口服摄入量差的患者的首选治疗方案，而基础、营养和校正成分是营养摄入量良好的非危重患者的首选策略。另一方面认为非胰岛素药物在大多数住院患者中是不合适的。 仅有一项研究提供了数据来分析急性出血性卒中患者的功能结果。本研究将神经系统危重患者随机分为强化静脉注射胰岛素治疗旨在将血糖水平维持在4.4–6.0 mmol/L（80–110mg/dL）之间或常规治疗将血糖水平保持在8.3 mmol/L（151mg/dL）。共有25例患者出现出血性卒中（18例颅内出血，7例蛛网膜下腔出血）。在90天时，通过非盲电话评估或面对面评估，使用mRS测量随访时仍在住院的患者的功能结果。良好结局风险无显著差异（RR 0.72；95%CI 0.14-3.61）。 亚组分析：在Green等人的研究中，共有10例患者之前诊断为糖尿病。然而，在对照组中，没有关于3个月功能结局的数据。对17例既往未诊断为糖尿病的亚组患者的功能预后分析显示，预后良好的RR为0.56(95% CI为0.06 5.09)。 其他信息：一些前瞻性观察研究和血压管理临床试验的事后分析，如ATACH、INTERACT和SAMURAI-ICH试验，据报道，高血糖与出血性卒中患者的不良功能预后之间存在关联，其中一项研究表明，随着时间的推移，血糖血清浓度下降的患者的不良预后风险较低。 PICO 7：在急性出血性卒中患有高血糖症的患者中，与不治疗/SC胰岛素相比，静脉注射胰岛素严格控制血糖是否能提高生存率？ 亚组分析：仅有8名患者既往诊断为糖尿病，治疗组与对照组的存活率比较无差异（RR 0.50；95%CI 0.07–3.55）。同样，在17名既往未诊断为糖尿病的患者亚组中也没有发现差异（RR 0.94；95%CI 0.46–1.90）。 PICO 8：在急性出血性卒中患有高血糖的患者中，与不治疗/SC胰岛素相比，静脉注射胰岛素严格控制血糖是否会增加任何低血糖的风险？ 系统综述中评估胰岛素治疗出血性卒中效果的唯一临床试验未评估血肿生长。
临床实践的附加评论：在分析急性出血性脑卒中中血糖控制的效果时，主要的局限性是可纳入meta分析的患者数量非常少，而且他们的选择太过严格(Green等人的研究中只包括预计在重症监护室住院至少三天的机械通气神经系统危重患者)。然而我们想强调的是，缺乏证据表明严格控制IV胰岛素对功能结果或存活率有任何获益，以及这种特定治疗所带来的低血糖事件的高风险（表3）并不妨碍出血性卒中高血糖患者可以像其他住院高血糖患者一样接受治疗关于危重症患者的胰岛素类型和目标血糖水平的建议。 表3出血性卒中的结果汇总（SoF）表
急性脑卒中患者血糖管理中的一个关键问题是平衡获益或损害的最佳血糖水平目标。一些临床试验选择了强化降低血糖的方法，但这种策略已经证明是有害的，与其他人群(如危重患者)的较高死亡率有关。事实上，最近发表的一项评估危重症患者急性血糖控制最佳目标的网络荟萃分析表明，与7.9–9.9 mmol/L（144–180mg/dL）的目标水平相比，<5.5mmol/L（100 mg/dL）和6–7.9mmol/L（110–144mg/dL）的目标血糖水平与更高的低血糖风险相关。因此，未来的临床试验应旨在通过控制良好的IV胰岛素输注实现“生理”正常化，而不是积极降低血糖水平，避免间歇性SC胰岛素给药产生的过山车效应，目前不建议对任何住院患者进行高血糖治疗。未来的研究还应仅选择高血糖水平与较差预后相关的阈值的患者，该阈值建议为8.6mmol/L（155mg/dL）左右。 使用静脉注射胰岛素的一个重要问题是发生低血糖事件的风险。危重症患者出现中度或重度低血糖和多发低血糖事件与死亡率增加有关。在急性卒中患者中，前24小时内血糖水平低于3.7 mmol/L（67mg/dL）与较高低血糖风险或不良的功能结局相关，有研究表明，强化胰岛素治疗的可能获益可能被发生的低血糖损害所抵消。众所周知葡萄糖是大脑的主要能量基础，在脑损伤后，代谢需求会增加，特别容易受到葡萄糖不足的影响。因此，在其他健康人群中，血糖急剧降低到正常范围内可能会导致急性中风患者的脑低血糖症，甚至可能引发缺血大脑的代谢危机。因此，在临床实践中，适度降低血糖水平并密切监测以避免低血糖事件可能是合理的，目前建议住院患者这样做。 另一个重要的挑战是急性卒中患者经常缺乏高血糖的治疗，这一点在几项研究中都有报道，由于之前讨论的临床试验的局限性，缺乏对葡萄糖管理的强烈建议，这可能会对其有利。然而，如果得出结论认为缺乏证据表明在急性卒中中严格控制静脉注射胰岛素的获益，这将意味着急性卒中患者不应像其他出现高血糖的住院患者一样，使用针对非强化标准血糖目标的静脉注射胰岛素治疗，并考虑到观察性研究提供的不良结果的血糖水平阈值。通过这种方法，低血糖的风险可以降到最低。在这个意义上令人担忧的是，表1所提供的临床试验中标准管理组的详细分析清楚地反映了缺乏明确的血糖管理方案，以及在临床实践中经常缺乏对急性脑卒中患者高血糖的治疗。需要进一步努力改善急性脑卒中患者的常规血糖管理。 其中一个悬而未决的问题是葡萄糖值的最佳目标，或者换句话说，什么时候开始纠正治疗。几项观察性研究试图回答这个问题，大多数患者的最佳值可能在7-10mmol/L（140–180mg/dL）之间，而非糖尿病患者则略低，约为6 mmol/L（109mg/dL）。正在进行的卒中-高血糖-胰岛素（SHINE）试验将高血糖定义为已知糖尿病患者的血糖水平>6.1 mmol/L（110mg/dL），而非已知糖尿病患者血糖水平>8.3mmol/L（150mg/dL）。如前所述，基于专家的建议，作为危重症患者高血糖管理的首选方法，使用静脉注射胰岛素治疗，以达到7.8-10.0mmol/L（141–180mg/dL）的目标血糖水平，避免可能导致低血糖风险更高的更密集的靶点。还有一个普遍的建议是反对在危重患者中使用SC胰岛素注射法或所谓的基于速效胰岛素的校正胰岛素作为唯一方案，因为没有证据为基础，在大多数患者中无效。另一方面也认为非胰岛素药物在大多数住院患者中也不合适。 我们的系统综述和荟萃分析有几个局限性，最重要的是无法获得GIST试验的数据，GIST试验是关于急性卒中血糖管理的大型临床试验，由于负责研究数据库的统计学家不幸去世，而我们所能联系到的其他研究人员都无法访问数据库。然而如前所述，纳入GIST数据（如果我们可以的话）很有可能不会改变我们的结果和结论，因为该试验的主要结果与我们的系统综述以及既往关于急性卒中血糖管理的荟萃分析的结果一致，尽管高达16%的患者有出血性卒中也纳入GIST的数据内。 |
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图1 系统回顾检索流程图
