2022年女性生殖内分泌领域研究进展

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2023,39(1)：39-42

DOI：10.19538/j.fk2023010113

【引用本文】郁琦，韩晓洁.2022年女性生殖内分泌领域研究进展［J］.中国实用妇科与产科杂志，2023,39(1)：39-42.

作者：郁琦1，韩晓洁2

基金项目：国家重点研发计划（2022YFC2703802）

作者单位：1.中国医学科学院北京协和医院妇产科，北京 100730；2.北京市通州区妇幼保健院，北京 100101

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生殖内分泌关系女性一生，是人类生命科学领域最为神秘复杂的学科，也是妇产科领域中发展速度最快，最有潜力的亚专科。生殖内分泌所涵盖的疾病谱贯穿女性的生命全周期，包括青春期发育和性发育异常、月经相关疾病、绝经相关疾病及其治疗、不孕和辅助生殖技术（试管婴儿）、反复流产等。我国经济稳定发展，国际地位亦不断提高，人民对于更高生活质量的追求日益迫切。以人为本，关爱人民群众全生命周期的健康是我们每一个医务工作者的初心和使命。2022年，在医学领域，包括女性生殖内分泌在内的各个方面均取得了长足的进步。

1  绝经相关问题

20世纪前，人类寿命普遍不足50岁，女性绝经及与之相关的健康隐患大概率上不会成为困扰女性甚至人类健康的难题，且传统医学倡导顺其自然的态度，不需要去引起重视与治疗［1］。时至今日，中国女性预期寿命接近80岁，50岁以上的女性人口已超过2亿。绝经后期已经成为女性整个生命周期中最长的一个阶段。绝经相关问题严重影响女性健康、生活质量，且与多种老年慢性病（如骨质疏松症、老年痴呆、心血管疾病等）相伴，对绝经进行有效的管理可减少以上老年病的发生。

面对如此庞大存在健康隐患的人群，因其生命质量将会受到严重威胁，故如何管理此类人群，如何提高绝经过渡期及绝经后人群的自我健康管理能力，如何提高专科医生就诊意识，良好依从性等等，在健康中国的大背景下，显得尤为重要。

《黄帝内经》讲“上医医未病之病，中医医欲病之病，下医医已病之病”，为广大妇女提供全生命周期的健康保健是医务工作者的使命，从绝经过渡期进行全面的生活方式调整和健康管理，包括饮食、运动、控烟、限酒等长期生活方式指导，在此基础上，在适宜人群中开展包括绝经激素治疗（menopausal hormone therapy，MHT）在内的各项医疗干预，以达到在一定程度上预防老年代谢性疾病的目的。

MHT是惟一能够一揽子解决绝经雌激素缺乏所带来的相关各种问题的治疗方案，其本质就是弥补卵巢功能衰竭而采取的一项治疗措施。经国内外近几十年来不断研讨和实践后，MHT已日趋成熟。在医生指导下应用MHT既可以缓解更年期相关症状，又能在一定程度上延缓代谢性疾病的发生，改善和提高中老年女性的生活质量。MHT只有遵循医疗规范，才能使适龄妇女在低风险下获得最大的收益。

1.1    我国发展现状    2001年，中华医学会妇产科学分会绝经学组成立，北京协和医院林守清教授任首届组长，2006年由郁琦教授接任至今。北京协和医院在国内绝经领域一直处于领军地位，开展了临床、科研、科普和国际合作等工作，使中国的绝经事业从无到有，从有到壮大。多方面推动中国绝经医学的发展，为中国绝经妇女的健康带来福音。

中华医学会妇产科学分会绝经学组紧跟国际前沿并结合国内情况，积极制定中国版绝经激素治疗指南，从2003年第1版起，已累计发表了5版指南，在2022年，集全国相关专家之力，进行了中国2023年版MHT指南的编写，即将在2023年初与大家见面。在新版的指南中，特别强调了MHT必须严格掌握适应证和排除禁忌证，只有在适宜人群中推广使用但又要避免滥用，才能使适龄女性在低风险下获得最大的收益。

目前反对MHT的学者对MHT预防骨质疏松、精神状态等方面的疗效也是认可的，主要争议点在风险方面。比如对于发胖的担心，实际上源于错将所有激素指认为糖皮质激素，而真相是缺乏雌激素才是导致体重增加、脂肪堆积的主因；对于致癌的风险担心也被过分夸大，实际上MHT可降低结直肠癌的发生风险［2］，连续联合方案对防止子宫内膜增生和子宫内膜癌最有效［3］。MHT与乳腺癌的关系复杂，MHT引起的乳腺癌风险很小，治疗结束后风险逐渐降低，且不增加乳腺癌的病死率［4］。乳腺癌风险增加主要与合成孕激素有关［5］，并与孕激素应用的持续时间有关，天然或接近天然的孕激素导致乳腺癌的风险更低［6］。其实MHT相关的静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）风险才是需要关注的，其风险随年龄增长而增加，且与肥胖程度正相关［7］。 

因此，在新版指南中，将根据不同年龄段，不同绝经时间，不同基础疾病的人群，提供个体化方案，以此大大降低药物使用风险。

1.2    国际研究现状    在2022年，国际上对绝经的看法也在不断改变。近期在Lancet杂志上发表了题为“Attitudes towards menopause：time for change”的文章，指出女性的价值不应该以生育能力结束而终结，绝经是人生中的一件大事，这一时期应赋予女性新的活力，重新塑造个人的生活、人际关系和未来目标。对绝经需要进行全面健康生活方式的管理，在此基础上经医生指导，针对适宜人群开展绝经激素治疗，使更多的绝经妇女获益［8］。

1.3    绝经管理    重要的是要加强教育，即对医护的教育，以及对患者和大众的教育，使其明确绝经管理的意义，提高整个社会对其重视程度，随着平均寿命的延长，绝经管理势在必行。

2022年，在中国医药教育协会的倡导下，在各级卫生行政管理部门的推动下，在全国举办了多场绝经管理相关的巡讲活动，从医生教育入手，在广大基层医生中介绍标准化绝经诊治，推广绝经管理的理念和方法，促进学科发展。同时在大众中开展健康科普宣教，通过电视节目、网络、杂志等多种媒介，让广大绝经期女性主动就医。

2011年开始启动的绝经管理门诊项目，得到各级卫生行政部门的大力支持，在2022年持续得到发展，现已在全国范围累计开展绝经门诊200余个，方便广大患者就医。

中国在更年期管理方面的经验得到了国际权威机构和专家的充分认可，北京协和医院郁琦教授2019年当选亚太绝经联盟主席，并在杭州成功举办“2021年亚太绝经联盟大会”；此外，郁琦教授一直担任国际绝经学会的官方杂志Climacteric副主编，在该杂志的官方网站上，2021和2022年度，来自于中国的稿源增长率居全球第一位。

2  月经相关问题

除绝经之外，月经相关疾病应该是女性发生率最高的疾病之一，包括多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）、异常子宫出血（abnormal uterine bleeding，AUB）、高泌乳素血症和各种原因导致的闭经等。

2.1    PCOS    多囊卵巢综合征是一种以雄激素过多、排卵障碍和卵巢多囊样改变为特征的生殖内分泌代谢疾病。PCOS发病机制尚不明朗，目前无治愈方法，是一个复杂的多系统综合征。经过了很多的研究，尚未找到任何一个或者一组最可能导致PCOS的基因或位点。

2022年，在中华医学会、中国医药教育协会及其他各个专业学术团体的大力推动下，推广了多囊卵巢综合征“以问题为导向”的诊断及治疗理念，以解决患者的问题为最终目标，而不纠结于具体的检验报告和发病机制。确立了PCOS最主要的问题就是高雄激素临床表现、肥胖和代谢疾病、月经失调，以及生育障碍。在患者教育方面，使其充分了解PCOS的不可治愈和代谢异常基本特点的基础上，高度重视生活方式调整，必要时辅以抗雄激素和调整月经，在生活方式调整成功后，再对有生育要求的患者进行促排卵治疗，成为PCOS诊治的新趋势［9-10］。 

2.2    异常子宫出血    2022年中华医学会妇产科学分会妇科内分泌学组发表了最新指南［11］，更新了AUB 相关术语和标准，同时也更新了AUB病因的诊疗方案，以指导临床实践和研究。

2.2.1    新版AUB正常月经的定义    在正常月经的定义方面，新版指南中［11］，闭经概念更新为≥6个月月经不来潮；月经过多过少不再以具体数量为标准，如患者自觉经量多，影响女性的身体感受、社交、情绪和日常生活质量，无论是否存在贫血，只要影响患者的生活质量，即应诊断。患者若自我感觉月经量较以往明显减少，表现为点滴出血、时间缩短，通常1次月经量总量不能浸透1张日用型卫生巾，即认定其月经过少。新版中无经期过短的术语，月经期≤7d为经期长度正常。

2.2.2    AUB病因的分类    新版指南中［11］将肾透析、心脏疾病抗凝治疗所致的异常子宫出血，归到医源性因素中，即只要是跟用药相关的，跟医疗相关的皆归结为医源性因素。强调对子宫内膜息肉的AUB（AUB due to polyp，AUB-P）患者，息肉术后长期管理理念，应用复方口服避孕药（COC）、左炔诺孕酮宫内缓释系统或孕激素减少复发风险。子宫肌瘤的AUB（AUB due to leiomyoma，AUB-L）患者月经过多新版指南中加入了止血药、非甾体类抗炎药治疗方案。对于子宫内膜病变的AUB（AUB due to endometrium malignancies，AUB-M）有生育要求患者子宫内膜不典型增生消失后，建议继续孕激素治疗3个月后复查仍为阴性，可停止大剂量孕激素治疗；有生育要求者，积极妊娠，期间月经后半期生理剂量孕激素保护子宫内膜，同时也不干扰排卵及妊娠［1］。强调凝血功能障碍（AUB due to coagulating disorders，AUB-C）治疗时必要时可考虑应用垂体促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a）治疗。排卵障碍性AUB（AUB due to ovulation disorders，AUB-O）的治疗推荐里，进一步解释了推荐使用天然孕激素或地屈孕酮，有利于卵巢轴功能的建立或恢复，不抑制排卵；COC主要适合于有避孕要求、痛经、月经过多、有高雄激素症状的妇女。对围绝经期AUB患者，推荐使用安全性更好的天然雌激素与天然孕激素或地屈孕酮组成的雌孕激素序贯方案。对于AUB-E患者推荐使用孕激素子宫内膜萎缩治疗，如地屈孕酮20mg每日1～2次，从月经周期第5天开始，连服21d。

2.2.3    AUB诊治的PDCA诊疗理念    Plan（P）、Do（D）、Check（C）、Action（A），即初步检查后制定计划，在治疗过程中不断的回顾检查，如与预期不符，及时进一步的行动：检查及治疗，如此这样的思路在AUB的诊断和治疗中，值得推广。

3  性发育异常

性发育异常（disorders of sexual development，DSD）是指患者染色体、性腺或生殖器性别异常的一类先天性疾病。近年来葛氏协和分类法得到了全世界的广泛公认，推广葛氏协和分类法在DSD诊断中的应用成为这一领域的工作重点之一；现在针对各种各样DSD基因层面的变异，例如SRY基因的热点突变位点等，将芯片用于DSD的诊断，使之简单化、标准化，更好地指导临床实践。

针对不同类型的DSD个体化采用激素和手术治疗，有效地促进了DSD患者内外生殖器的发育，维持激素平衡，并预防肿瘤发生，同时需对患者的生殖潜力予以考虑。

结合目前辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）为DSD患者提供了促排卵、卵母细胞冷冻、胚胎冷冻、种植前胚胎遗传学检查等系列体外受精-胚胎移植（IVF-ET）等治疗选择，DSD患者可通过个体化的治疗成功妊娠并分娩正常胎儿，获得良好的母儿结局。

4  不孕不育领域

不孕不育包括各种原因导致的妊娠障碍和反复流产。在构建生育促进的体系，在人口出生率下降的背景下，未来这样的探讨显得尤为重要。

4.1    反复流产及反复种植失败    反复种植失败及反复流产，两者的病因在很大程度是交叉的。就目前来说，对两者了解甚少，检查和治疗的方法、手段匮乏。其中在免疫治疗方面，因为其潜在的风险已经被国家卫生健康委员会叫停。

目前，大家将注意力集中在凝血、免疫和种植窗等方面，但现在对于这方面的检查和治疗，尚无统一的看法。对此类疾病的检查和诊断方法存在争议。针对这些问题进行相关的前瞻性队列研究，以明确目前采取的各种方法的临床有效性，才是解决这类问题的一个方向。

4.2    种植前遗传学诊断    自1978年世界上第一例试管婴儿诞生以来，辅助生殖技术在全世界迅速发展。1988年，中国第一例试管婴儿获得成功，经过30多年的发展，我国的辅助生殖技术已达全球领先水准。截至目前我国辅助生殖机构数量已达517家，在稳定传统IVF-ET和卵胞浆内单精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）的成功率基础上，由于第二代测序和芯片技术的长足进步，遗传分析和基因解读的深入，各种基因编辑技术的涌现，种植前遗传学检查（preimplantation genetic testing，PGT）迎来了发展的契机。PGT旧称植入前胚胎遗传学诊断（preimplantation genetic diagnosis，PGD）。在2022年我国为了与国际接轨，进行了名词的统一，废弃PGD和种植前遗传学筛查（preimplantation genetic screening，PGS）的名称，改为：非整倍体筛查的PGT-A（PGT for aneuploidy，PGT-A），单基因病筛查的PGT-M（PGT for monogenic disorder，PGT-M）［12］，以及结构重排检查的PGT-SR（PGT for structural rearrangement，PGT-SR）［13］。PGT是设备高度依赖型的，目前从技术层面上已达很高水平。关键的问题是PGT技术应该在哪些人身上应用？PGT的结果应该如何解读？最终会让哪些人群受益？PGT的广泛应用在2022年催生了生物信息学分析这一业务需求的火爆，这是因为大量的基因检测获得了海量的基因信息，而实际上每一个人或多或少都携带有某种潜在的异常基因信息，患者迫切需要了解这些貌似异常的结果与临床的相关性是什么？是否需要关注？能不能从PGT中获益？这些问题成为2022年学术争议和研究的焦点。真理与谬误往往只有一步之遥，作为辅助生殖技术专业工作者，要严格把握此技术的适应证和禁忌证，避免落入伦理及法律方面的陷阱。

4.3    高龄与卵巢功能减退    随着三孩政策的放开，2022年关于高龄和卵巢功能衰退者不孕症诊断标准和助孕技术的应用时机成为争议的问题。在国际上甚至国内一些专家的看法是上述人群的不孕诊断时间应该缩短为半年，辅助生殖技术的干预亦应更加积极。但目前作为医学领域最高循证级别的教科书和国家各种法规中不孕症的诊断依然需要1年。这些需要法律工作者、卫生行政管理人员和本领域的专家们进行认真地探讨。

5  生殖内分泌调控机制和女性青春期启动

青春期由童年结束开始至成年和性成熟，在此期间人体发生了一系列变化，导致配子产生和性别二态性。青春期的正常持续时间约为5～6年，女性最初启动通常在8.5～12.5岁（平均10.5岁）出现，男性在9.5～13.5岁（平均11.5岁）出现，有很多因素可影响青春期启动，从而导致青春期早熟或延迟［14］。

目前对于青春期启动的机制尚不完全明确。最近几年来，特别是在2022年，吻肽-神经激肽-强啡肽（kisspeptin-neurokinin-dynorphin，KNDy）神经元所介导抑制性和刺激性神经调节因子的生殖内分泌调节机制的理论、相关研究及临床应用得到了广泛开展。目前认为运行在KNDy系统上的几种神经内分泌因子，最终激活GnRH脉冲发生器，引发LH脉冲性分泌，从而使下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴启动，青春期发生。抑制和刺激因素之间的完美平衡对于青春期启动的正确时机至关重要。抑制因素在青春期之前占主导地位，刺激因素在青春期开始时占主导地位。这些神经生理机制的功能同时受多种因素影响，如营养和遗传因素，特别是内分泌干扰物（endocrine disrupting chemicals，EDCs）。如平衡被打乱，可能出现青春期提前或延迟，造成青春期性早熟或青春期发育延迟等病理情况发生。这一理论的突破，已经开始应用于临床，相关药物已经在PCOS治疗和更年期症状的控制等方面开始临床研究。

生殖内分泌学科近年来发展极为迅速。由于其涵盖了女性生命全周期，包括青春期发育、性早熟、发育延迟、异常子宫出血、多囊卵巢综合征、不孕症和各种性发育异常及绝经相关疾病等，困扰着众多的女性患者［15-18］。随着人民生活水平的提高，生活质量日益受到重视，生殖内分泌相关疾病也得到了全民的关注，生殖内分泌领域的发展正是体现了这一趋势。总结经验，与时俱进，是我们每一位妇产科医生的责任和义务。

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