 2023年1月28日，FDA批准了pirtobrutinib (Jaypirca)用于治疗接受至少2线全身性治疗(包括BTK抑制剂)后的复发性或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)成人患者。该药物是在监管机构的加速批准(Accelerated Approval)途径下获得批准的，开放标签、单组1/2期BRUIN试验(NCT03740529)纳入的患者子集的研究结果支持了这一决定。FDA的批准将为MCL患者带来一种有意义的新治疗选择，可以在接受之前的多种治疗(包括共价BTK抑制剂)后重新建立靶向BTK通路的益处。 套细胞淋巴瘤（MCL）治疗现状 01 MCL是一种少见的b细胞非霍奇金淋巴瘤，是一种免疫系统的癌症。它开始于淋巴结的部分称为套区，在这里，不寻常的B细胞聚集并排挤淋巴结、脾脏、骨髓和/或其他器官中的健康B细胞。虽然MCL的惰性亚型已经被确定，但MCL的典型表现通常是侵袭性的，大多数患者在诊断时需要治疗，无法治愈。年轻健康的患者通常接受诱导化学免疫治疗，随后接受大剂量化疗和自体干细胞挽救，然后接受利妥昔单抗维持治疗。在不适合移植的患者中，诱导化学免疫治疗和随后的利妥昔单抗维持治疗是一种可接受的替代方法。最终，这些方法都没有被认为是治愈的，复发几乎是普遍的。  有许多有前景的标准或试验性疗法，包括CAR t细胞疗法(包括brexucabtagene autoleucel和lisocabtagene maraleucel)、靶向CD20-CD3的双特异性抗体疗法、zilovertamab vedotin(靶向ROR1的抗体-药物偶联物)和非共价Bruton酪氨酸激酶抑制剂pirtobrutinib。这些新疗法显示出很有前景的疗效，即使在高危患者中也是如此，并且对于接受Bruton酪氨酸激酶抑制剂治疗的进展性套细胞淋巴瘤患者，这些疗法可能转化为生存结局的改善。 02 BTK抑制剂治疗MCL MCL可由不恰当的细胞信号传导引起。BTK已被确定为异常细胞信号传导的关键驱动因素，阻断BTK已被证明有助于杀死癌细胞。共价(不可逆)BTK抑制剂促进了MCL的治疗，但这些治疗的效果受到副作用和治疗耐药的限制。尽管cBTK抑制剂改变了b细胞恶性肿瘤的治疗格局，但大多数患者最终会出现疾病进展或治疗不耐受。套细胞淋巴瘤中BTK抑制剂耐药的最常见原因是ATM、TP53和NSD2突变，在伊布替尼治疗后疾病进展的患者中，多达75%的患者可观察到这些突变。与BTK突变是耐药的主要原因的慢性淋巴细胞白血病相比，BTK突变的发生率较低，约为17%。共价Bruton酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)治疗代表了复发或难治性套细胞淋巴瘤治疗的重要进展，但这些治疗不能治愈，许多患者最终复发。 新型小分子抑制剂-Pirtobrutinib 03 Pirtobrutinib是一种高选择性、非共价(可逆)BTKi，对野生型和c481突变型BTK均有相同的低nM效力，并且具有良好的口服药理学，使其能够在整个给药间期持续抑制BTK，而不考虑BTK的内在转换率。Pirtobrutinib耐受性良好，在接受过包括共价BTKi在内的既往治疗的预后不良b细胞恶性肿瘤患者中显示出良好的疗效，同时已被证明具有可控的副作用，并且对既往治疗(包括共价BTK抑制剂治疗)后的MCL患者有效。  04 FDA批准基于的临床试验 BRUIN MCL-321研究在从未接受过任何形式BTK抑制剂的MCL患者中比较了pirtobrutinib和目前已批准的三种共价BTK抑制剂(伊布替尼、阿卡替尼或泽布替尼)。这项试验将观察有多少患有这种疾病的人没有恶化。与其他癌症治疗方法一样，pirtobrutinib可能同时影响健康细胞和肿瘤细胞，这可能导致本研究也将研究的副作用。这项研究很活跃，目前招募的是既往接受过至少一种MCL治疗，且从未接受过BTK抑制剂治疗的新患者。 在1 / 2期BRUIN 18001研究(NCT03740529)中，pirtobrutinib对多种b细胞恶性肿瘤(包括MCL)表现出稳健和持久的抗肿瘤活性，无论之前是否接受过治疗，也包括既往接受过共价BTK抑制剂治疗的患者。在100例接受过BTK抑制剂预处理的MCL患者中，根据Lugano分级，总缓解率(ORR)为51% (95% CI, 41 ~ 61)，包括25例完全缓解患者和26例部分缓解患者。在未接受过BTK抑制剂治疗的11例MCL患者中，ORR为82% (95% CI, 48 ~ 98)，包括2例完全缓解和7例部分缓解。缓解患者的中位随访时间为8个月(范围，1.0-27.9个月)，中位缓解持续时间为18个月(95% CI: 4.6 -X)。2021年7月16日数据切割时，60%(60例患者中的36例)的应答为持续。 对全部研究人群(n = 583)进行的汇总安全性分析数据表明，吡托替尼治疗期间最常见的毒性包括中性粒细胞计数减少、血红蛋白减少、血小板计数减少、疲劳、肌肉骨骼疼痛、淋巴细胞计数减少、瘀伤和腹泻。 在1 / 2期试验中，pirtobrutinib在既往接受过大量治疗的MCL患者中表现出稳健的活性，因此研究者认为，在复发性MCL的一线治疗中，pirtobrutinib将比目前批准的共价BTK抑制剂(伊布替尼(ibrutinib)、阿卡替尼(acalabrutinib)或zanubrutinib更有效。  总结与前景 05 尽管套细胞淋巴瘤有高效的一线疗法，但疾病复发患者对治疗方案的需求仍未得到满足。虽然cBTK抑制后淋巴瘤进展患者的前景最初令人沮丧，但最近取得的进展(包括brexucabtagene autoleucel、CD20xCD3双特异性抗体、可逆的非cBTK抑制剂和抗体-药物偶联物)为未来的开发带来了希望。这些新药的最佳排序和组合仍有待确定。pirtobrutinib适应证的继续批准可能取决于确证性试验中临床获益的验证。为此，3期BRUIN MCL-321试验(NCT04662255)目前正在纳入参与者。我们期待BTK抑制剂更加令人振奋的结果。 END 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 |
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