积沙成塔，实践真知——谈谈GLP-1RA的实践证据与指南变迁

尚振奇 2023-02-02 发布于吉林

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编者按

糖尿病循证医学证据和临床实践的不断积累和验证，新药物、新技术的不断涌现，促进了糖尿病临床指南的不断调整和更新。为了让临床医生在繁忙工作之余迅速了解新指南、新证据、新技术，更好开展临床工作，中国糖尿病系列防治指南全国巡讲陆续开展。本刊特别专访了指南巡讲广州站会议主持人曾龙驿教授，就指南变迁及GLP-1RA的实践证据进行了分析，下面我们一起来听听曾教授怎么说。

日新月异，降糖理念不断更新

随着循证医学证据的不断积累，糖尿病防治指南不断更新，ADA指南在原有每年更新的基础上还有更为细节的调整。而我国糖尿病防治指南从2003年第一版至今已进行了6次更新，是糖尿病规范管理的重要指导性文件。糖尿病治疗的理念始终围绕防止和延缓并发症、提高生活质量、延长寿命进行综合管理。而血糖控制的理念则发生了巨大的变化。DCCT和UKPDS研究结果发布之前，血糖控制并无明确的目标，这两项研究的发布促使指南确立以糖化血红蛋白（HbA_1c）<7%为目标，进入强化降糖阶段。然而，随后开展的ACCORD研究、ADVANCE研究、VADT研究却得出不一致的结果——过分强化降糖增加不良结局甚至死亡风险。降糖治疗理念进入降糖兼顾低血糖风险的个体化降糖阶段。随着研究的进一步深入，Steno-2研究证实血糖、血压、血脂多因素共同管理可大幅降低2型糖尿病（T2DM）患者的全因死亡、心血管死亡等风险，所以多因素管理成为降糖的重要方向。近年来，随着GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）和SGLT-2抑制剂（SGLT-2i）心血管结局研究结果的公布，糖尿病降糖治疗理念更加强调心血管结局导向、关注器官保护。同时，这两种药物在指南中的地位也不断攀升。最新糖尿病治疗路径，推荐个体化地进行药物选择，对于合并心血管疾病或心血管高风险的人群，具有心血管获益的GLP-1RA或SGLT-2i被推荐为一线首选。

另外，血糖监测技术也经历了重大革新，从测定HbA_1c，其可反映较长时间血糖水平但无法监测血糖波动；到动态血糖监测，测定方法更加精准；再到实时动态血糖监测，极大地提高了血糖监测的便捷性、有效性。近年来，TIR（葡萄糖目标范围内时间）指标的兴起，使血糖监测进入了新时代。

创新为先，新型降糖药物多重获益受关注

谈到降糖药物，从动物胰岛素到人胰岛素再到胰岛素类似物，胰岛素治疗逐步更好地模拟生理性胰岛素分泌，低血糖风险低、更加安全；从传统口服药物磺脲、双胍类药物到DPP-4抑制剂，实现了降糖兼具安全性的药物研发方向；然而，近年来上市的GLP-1RA和SGLT-2i则是跨时代意义的新型降糖药物，循证证据表明其具有多重作用机制，安全性更高、降糖的同时兼具减重、心肾等多重获益，是推动指南由降糖向多器官保护更新的重要证据。同时，这两类药物应用方便，尤其是GLP-1RA周制剂，每周给药一次，极大提高了患者的依从性。

实践真知，GLP-1RA临床证据分享

降糖疗效和安全性是降糖药物最重要的考量因素。那么，新型降糖药物的疗效和安全性如何？GLP-1RA在多项临床研究中观察到具有显著的降糖疗效和安全性。在ADA指南中，其降糖效果被推荐为“高”。同时，其低血糖发生率低。GLP-1RA可作用于多个靶点，多项研究显示其具有减重、降脂、降压等多重获益。部分GLP-1RA（利拉鲁肽、司美格鲁肽等）的心血管结局研究显示其具有明确的心血管保护作用，而此作用主要来源于其对于动脉粥样硬化的改善，延缓动脉粥样硬化进展等。同时，在心血管结局研究中观察到部分GLP-1RA可降低蛋白尿，对肾脏同样具有保护作用。

实至名归，GLP-1RA在指南中的地位不断攀升

基于此，GLP-1RA在指南中的地位不断攀升，由三线推荐到二线推荐再到2019年ADA/EASD共识首次将GLP-1RA推荐为一线治疗基础上，合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或糖尿病肾病患者的优先考虑用药。2020年和2021年ADA指南则将GLP-1RA的推荐进一步提升，对于合并ASCVD或心血管高风险的糖尿病患者，一线治疗的基础上，不论其HbA_1c或控制目标如何，GLP-1RA均被推荐为优先选择。2022年，新版ADA指南公布，GLP-1RA跃居为合并ASCVD或高危因素的T2DM患者的一线治疗药物。同时，由于其多重获益，对于具有减重需求、低血糖风险需最小化的人群，GLP-1RA也被推荐为二线推荐用药。GLP-1RA是一类重要的降糖药物，其给药途径也在不断探索，例如司美格鲁肽口服剂型也即将上市，必将给患者用药带来更大的便捷。

总结

随着临床新证据、新技术的不段更新，糖尿病治疗迎来了重大变革，新型降糖药物使糖尿病治疗更加个体化、使治疗理念在降糖同时能够关注多器官获益，大大提高了糖尿病患者的生活质量并延长其寿命。期待这些理念和药物能够更好地服务于临床实践。