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非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 的特点是非饮酒所致的肝脏过多脂肪堆积，往往常见于超重、肥胖或罹患糖尿病、高胆固醇血症或高甘油三酯血症的个体。随着肥胖越来越多地影响人们，儿童NAFLD也呈上升趋势。 1998年12月美国国家卫生院共识研讨会首次正式认可了非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的重要性。此后，关于儿童NAFLD的相关内容迅速增长。针对儿童NAFLD的认识、诊断及相关并发症的了解取得了很大的进步。人们所面临的挑战主要聚焦于临床管理——研发有效的无创性诊断工具和治疗方法。本文综述了已经取得了一些进展的关键临床问题。 儿童NAFLD的肝脏生化参数 检测儿童NAFLD,ALT如何表现？ 在SAFETY研究中，基于生物学的ALT临界值，使用磁共振成像 (MRI)来检测肝脂肪变性的敏感性为：男孩，80%；女孩，92%，特异性为：男孩，79%；女孩，85%。ALT诊断准确性亦通过初级保健中心疑似NAFLD患儿(根据儿童指南筛选)进行了验证。诊断年龄超过10岁的超重和肥胖NAFLD儿童，筛查ALT≥ 80 U/L的敏感性为57%，特异性为 71%。与之相比，使用两次基于生物学的 ALT 阈值 (男孩：ALT≥50；女孩≥44)的敏感性为 88%，特异性为 26%。最后，Molleston及其同事分析了483例NAFLD患儿，其中3.5%(17/483) 的患儿ALT正常(男孩，＜26 U/L; 女孩，＜23 U/L)，15.3%(74/483) 的患儿ALT轻度升高(男，26-50 U/L; 女孩，23 44 U/L）。 儿童NAFLD的肝脏成像 儿童NAFLD的管理，超声的作用？ 肝细胞内的脂质颗粒可以导致超声的散射和衰减。超声散射和衰减的变化用来推断肝脂肪变性，但目前可用的基于超声的技术并不能给出肝脏脂肪含量的直接可计量值。一项研究使用超声评估了492 例儿童的肝脂肪变性，作为比较，使用肝组织学或磁共振成像(MRI)评估了其脂肪变性等级。超声在检测肝脏脂肪变性的总体阳性预测值为 47%-62%。循证学评估得出结论，超声不符合临床用于诊断脂肪肝肝、肝脂肪变性等级、疾病监测的标准阈值，不适合用作衡量临床试验转归。但是，还应该指出的一点是，基于超声技术的评估肝脂肪变性及纤维化的技术正在开展。 MRI可以用于儿童NAFLD的管理? 磁共振技术越来越多地应用于检测肝脂肪。大多数研究都测量脂肪含量信号 (SFF)。由于脂肪信号受多种因素影响，SFF不可能可靠地反映实际的脂肪含量。一种较新的方法，质子密度脂肪含量 (PDFF)是在 SFF修正混杂效应后的指标，因而更准确表示实际的脂肪含量。磁共振成像项目表明，PDFF与组织学脂肪变性等级密切相关。这种关联性受到性别和纤维化分期的影响。此外，尚没有一个PDFF临界值用于区分NAFLD患儿与非NAFLD患儿。因此，当前 MRI适合于临床研究中，但在其应用于儿童NAFLD之前，仍需要进一步的研究。 相关事件 NAFLD与肥胖之间的关联? 肥胖是NAFLD 儿童的一致风险因素。然而，NAFLD与肥胖并不具有互换性。很多肥胖儿童并没有罹患NAFLD。儿童和青少年肝脏流行病学研究（SCALE）显示，只有三分之一的肥胖儿童罹患非酒精性脂肪肝。甚至许多严重肥胖青少年亦没有罹患NAFLD。青少年LABS研究纳入了242例接受减肥手术的严重肥胖青少年患者(平均 BMI，50.5 kg/m2)，其中37%为疑似NAFLD患者。而SCALE研究中，60%的NAFLD患儿为肥胖儿童。儿童肝脏病学中心报告的诊断为NAFLD的儿童中,大约有70%-90%为肥胖儿童。但是，不同中心或地区关于肥胖的严重度标准存在差异。因此，世界各地儿童罹患NAFLD的风险或严重度存在差异。例如，欧洲NAFLD患儿的晚期肝纤维化率范围为5%-10%；亚洲为8%-10%；美国为8%-20%。然而，在青年LABS研究中，晚期肝纤维化中，只有 1%的NAFLD患儿出现晚期肝纤维化。 儿童NAFLD与心血管疾病的关联？ NAFLD与心血管疾病的关联同样见于儿童。一项纳入了300例超重儿童的病例对照研究表明，无关身体质量指数(BMI)，非酒精性脂肪肝与代谢综合征呈独立相关。在匹配了年龄、性别和体重指数(BMI)后，NAFLD患儿的血糖、胰岛素、甘油三酯以及高密度脂蛋白胆固醇异常的发生率较高。总体而言，大约一半的NAFLD儿童出现血脂异常。儿童NAFLD也与高血压相关。一项纳入了494例NAFLD患儿的研究显示，高血压发生率约为36%。 儿童NAFLD的治疗 儿童非酒精性脂肪肝的治疗存在很大的差距。到目前为止，尚无可用、可靠、安全有效的治疗非酒精性脂肪肝患儿的方法。一个复杂的因素在于，关于治疗成功没有一个普遍的定义。 何种治疗方法改善NAFLD儿童的ALT水平？ ALT是临床试验中研究最多的临床转归衡量指标。基于多项研究，包括大型随机对照试验TONIC，充分的证据表明，无论是维生素 E，还是二甲双胍，均不能改善NAFLD患儿的ALT水平。试点试验显示，二十二碳六烯酸、熊去氧胆酸联合益生菌或低果糖饮食，没有改善NAFLD患儿的ALT。没有研究显示ALT的明确改善，但初步研究显示，半胱胺重酒石酸氢盐、乳杆菌、低脂肪饮食或减重具有改善ALT的潜力。尽管生活方式干预显示出改善ALT的潜力，然而由于研究设计受到限制，包括确认诊断、低基线ALT以及对多式干预措施缺乏足够的控制。因此，何种饮食或何种运动方式以及减轻多少体重可有效改善ALT尚无明确定论。 何种治疗方法改善肝组织学模式？ 目前尚没有补充剂或药物被证实可以改善NAFLD患儿的脂肪变性。与此相对，一些证据表明，通过饮食、锻炼或减重可能会改善脂肪变性。到目前为止，尚没有治疗方法被证明可以改善炎症或肝纤维化。TONIC研究显示，相比于安慰剂，使用维生素E和二甲双胍治疗两年，其改善气球样变性的疗效与安慰剂相似；使用维生素E治疗，38%(22/58)的患儿气球样变性有所改善，服用二甲双胍治疗和安慰剂组的数据分别为39%(22/57)和 17%(10/58) 。因此，人们迫切需要开展大型、设计优良的临床试验，以获得有效的治疗儿童NAFLD的方法。 减重手术效果如何？ 由于缺乏针对青少年非酒精性脂肪性肝病的确切疗法，以及NAFLD与严重儿童肥胖症重合，2015 年欧洲儿科胃肠病学肝病和营养学会上发布了青少年减重手术的详细声明，包括罹患NAFLD的青少年。尽管青少年可以通过减重手术实现大幅减重，目前尚没有减重手术对该类人群的直接影响的数据。因此，NAFLD青少年进行减肥手术后，应在由拥有丰富儿童多学科专业经验的中心机构进行看护，并尽可能长时间地随访其临床转归。 结论 非酒精性脂肪肝是儿童慢性肝脏疾病最常见的原因。国家研究提供了评估儿童ALT的适当参考范围。应鼓励临床实验室使用这些数据来提高儿科护理的规范化。儿童非酒精性脂肪肝和NASH基于血清学的无创检测工具及影像学标志构成了一个活跃的研究领域。肝穿刺活检在疑似NAFLD患儿是安全的，且已被证明可以为慢性肝脏生化水平提供具有临床意义的数据。非酒精性脂肪肝在儿童期或成年初期有可能进展为肝硬化，并需要进行肝移植。除了不良肝脏转归风险，NAFLD与血脂异常、高血压以及早期心功能不全相关。此外，NAFLD也与生活质量受损相关。目前的治疗是个性化治疗，侧重于优化生活方式，包括营养、体育活动和良好的精神状态。针对儿童非酒精性脂肪肝的药物治疗探索正在进行。 文献来源： Clinical advances in pediatric nonalcoholic fatty liver disease.pdf |
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