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帕金森病（PD）作为第二常见的神经退行性疾病，随着全球人口老龄化，其发病率在世界范围内不断增加。尽管近年来学术界对于其认知不断提高，在研究方面也取得了重大进展，但目前的抗PD药物仍然以对症治疗为主，尚缺乏能够延缓和阻止疾病进展的疾病修饰疗法（DMT）。为解决这一难题，全球仍在不断投入大量资金研发新型药物。 本文特邀江苏省人民医院张克忠教授为我们讲解PD最新疾病现状以及当前潜力抗PD药物。 张克忠 教授 主任医师、教授、博士生导师 江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）神经内科主任医师 中华医学会神经病学分会委员 中华医学会帕金森病与运动障碍学组委员 中国医师协会神经调控专委会常务委员 江苏省医学会神经病学分会副主任委员 江苏省医学会脑卒中分会副主任委员 江苏省医师协会神经调控专委会主任委员 日本东京都立神经病院访问学者 《中华神经科杂志》、《中国临床神经科学》、《中国神经疾病与神经康复医学》、《中国神经免疫学和神经病学》等杂志编委；在国内外学术期刊上发表学术论文120篇，其中SCI收录论文47篇；累计影响因子235.75，参编专著4部；主持国家、省级、厅级科研项目12项；江苏医学科技奖二等奖1项；省卫健委新技术引进一等奖2项，二等奖2项，江苏省教育科学研究成果奖三等奖1项；国家发明专利2项。  PD疾病负担沉重，新药研发刻不容缓 2020年一篇发表在JAMA Neurology杂志上的文献总结了当代PD特征，作者表示，PD是一种复杂的临床疾病，会发生在不同性别，年龄(年轻/老年)和种族的人身上[1]。同时，存在不同的亚型，包括轻度运动型PD、中间型PD和弥漫性恶性PD（图1），这些亚型存在不同的症状表现和进展速度[1]，这意味着PD临床诊疗将面临更大的挑战[1]。
图1.当代PD特征 在流行病学方面，PD表现出“大流行”特征[2]。据2019年全球疾病负担（GDB）研究报道，1990年~2019年间，全球以及大多数地区和国家都表现出PD负担增加的趋势[3]。在全球范围内，2019年PD患病人数高达851.102万，相比1990年增长了155.5%[3]。此外，PD的大流行趋势具有迁移倾向，在人口变化的推动下，其负担将从西方转移到东方，尤其是中国[2]。一项研究估计，2020年我国PD总人数高达362万。预计到2030年，中国约有500万PD患者，占全球PD患者总数的一半[4]。PD的复杂性和快速增长趋势将给个人，社会和卫生系统带来沉重负担，因此需加紧针对其的新药研发，以缓解这一严峻局势。 全球抗PD新药研发趋势：持续发力，百花齐放[5] PD对症治疗仍是主导，Ⅲ期研究仍以多巴胺能治疗为主 2022年一项发表在《Journal of Parkinson’s Disease》杂志的综述总结，截至2022年1月31日，共计165项（ClinicalTrials.gov：147项；WHO ICTRP：18项）PD相关试验正在进展中。其中，PD对症治疗（ST，改善/减轻病情症状）仍然是研发的主导方向，相关的研究共计91项；疾病修饰治疗（DMT，试图通过解决PD的潜在生物学机制来延缓/减缓进展）相关的研究共计56项。总体来看，大部分研究尚处于Ⅰ期（51项试验）和Ⅱ期阶段（74项试验），22项研究处于Ⅲ期阶段。 当按照治疗药物类别对研究进行分类时，发现多巴胺能症状缓解和非多巴胺能症状缓解是目前研究最多的治疗类别，数量分别达到39项和38项（表1）。多巴胺能症状缓解药物仍旧是Ⅲ期研究中占比最大的类别，占总数的72.7%（图2）。 表1. ClinicalTrials.gov：按治疗类别分类的研究数量
图2. 截至2022年1月31日，在ClinicalTrials.gov上注册的所有正在进行Ⅲ临床试验的药物饼图 PD疾病修饰疗法——潜力药物的不断探索 疾病修饰治疗（DMT）目前仍然是PD治疗领域未被满足的需求，针对其新药研发仍处于不断探索中。该综述统计显示，将于2022年底前完成的研究中有33%为DMT。其中靶向α-突触核蛋白（α-Syn），胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂在DMT研发中增长趋势明显。而葡糖脑苷脂酶基因（GBA）突变作为PD最常见的遗传原因[6]，针对葡糖脑苷脂酶的新药研发也在进行中。 靶向α突触核蛋白（α-Syn） PD的主要病理改变是黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成，而α-Syn是路易小体的主要成分[6]。目前靶向α-Syn的PD疾病修饰疗法的途径主要包括：减少α-Syn聚集为寡聚体、增强溶酶体降解α-Syn、通过免疫疗法将α-Syn从细胞外空间移除或通过激活β2-肾上腺素受体减少蛋白转录（图3）[7]。
最近，生物技术公司Enterin正在开发一种角鲨胺的衍生物ENT-01，可以抑制α-Syn的聚集[5]。一项随机双盲研究发现，ENT-01是安全且可耐受的，而且还能显著改善胃肠道症状[5]。意料之外的是，该研究还报告了精神相关次要终点的令人鼓舞的数据[5]。 此外，在靶向α-Syn的免疫疗法中，α-Syn模拟肽PD01A和PD03A在早期临床试验（NCT01568099,NCT01885494,NCT02216188,NCT02618941,NCT02267434）中显示出良好的安全性，耐受性及长期可持续的免疫原性，正在进行Ⅱ期试验以测试临床疗效[6]。 GLP-1受体激动剂[6] GLP-1受体激动剂已在PD动物模型中进行了研究，显示其可以促进神经生成，阻止并可能逆转黑质纹状体损伤，并保护多巴胺能神经元免受神经退行性病变。当前关于其神经保护作用，多被认为是通过改善脑胰岛素敏感性介导的机制，然而目前评估其在中枢神经系统中的生物学效应的人体研究有限。 一项关于GLP-1受体激动剂艾塞那肽的Ⅱ期研究显示，该治疗对PD运动症状有效，且安全性良好。另外，还有一些GLP-1受体激动剂试验正在进行中，例如索马鲁肽（NCT03659682）、利拉鲁肽（NCT02953665）、利司纳肽（NCT03439943）相关研究将评估其对于PD运动症状的影响。 靶向葡糖脑苷脂酶药物[6] 靶向葡糖脑苷脂酶药物主要包括小分子伴侣和糖苷神经酰胺合酶抑制剂。 小分子伴侣能够与内质网中的病理酶结合，使其满足溶酶体运输的质量控制要求，将其运输到溶酶体，进而降低内质网相关的降解并增加溶酶体功能。一项发表在JAMA Neurology杂志上的研究发现，小分子伴侣盐酸氨溴索可显著提高PD患者脑脊液中α-Syn和葡糖脑苷脂酶浓度（图4），显著降低UPDRS（统一帕金森病评定量表）-第三部分评分6.8分（P=0.001），治疗的安全性和耐受性得到了证实[8]。
图4. CSF(脑脊液)α-Syn浓度和葡糖脑苷脂酶蛋白水平变化 而糖苷神经酰胺合酶抑制剂已被证明可以降低中枢神经系统中糖苷神经酰胺和糖苷鞘氨醇的水平，减缓α-Syn、泛素和tau蛋白积累，并改善GBA相关PD小鼠模型的认知和行为结果。目前正开展一项MOVES-PD全球研究，以评估venglustat（GZ/SAR402671）的安全性、耐受性和有效性，该研究预计于2024年完成（NCT02906020）。  总结 根据2022年帕金森病最新研发进展，目前共有165项研究正在开展中。对症治疗仍然PD新药研发的主要方向，多巴胺能症状缓解药物依旧占据Ⅲ期研究最大类别。对于患者和研究人员来说，开发能够减缓或阻止帕金森病进展的干预措施仍然是首要任务。目前，以靶向α-突触核蛋白，GLP-1受体激动剂以及靶向葡糖脑苷脂酶为代表的疾病修饰疗法正在研发中，部分研究表现出积极结果，还有部分正处在进行中，期待它们能够为PD疾病修饰治疗打开新的篇章。 参考文献： [1] Armstrong MJ, et al. Time for a New Image of Parkinson Disease. JAMA Neurol. 2020 Nov 1;77(11):1345-1346. [2] Dorsey ER, et al. The Emerging Evidence of the Parkinson Pandemic. J Parkinsons Dis. 2018;8(s1):S3-S8. [3] Ou Z, et al. Global Trends in the Incidence, Prevalence, and Years Lived With Disability of Parkinson's Disease in 204 Countries/Territories From 1990 to 2019. Front Public Health. 2021; 9: 776847. [4] Qi S, et al. Prevalence of Parkinson's Disease: A Community-Based Study in China. Mov Disord. 2021;36(12):2940-2944. [5] McFarthing K, et al. Parkinson’s Disease Drug Therapies in the Clinical Trial Pipeline: 2022 Update. J Parkinsons Dis. 2022; 12(4): 1073–1082. [6] Ntetsika T, et al. Novel targeted therapies for Parkinson's disease. Mol Med. 2021 Feb 25;27(1):17. [7] O'Hara DM, et al. Emerging disease‐modifying strategies targeting α‐synuclein for the treatment of Parkinson's disease. Br J Pharmacol. 2018 Aug;175(15):3080-3089. [8] Mullin S, et al. Ambroxol for the Treatment of Patients With Parkinson Disease With and Without Glucocerebrosidase Gene Mutations: A Nonrandomized, Noncontrolled Trial. JAMA Neurol . 2020 Apr 1;77(4):427-434. |
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