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笔者根据美国FDA官网的公开信息[1]，解读2023年1月获FDA药物评估和研究中心（CDER）批准上市的药物。2023年1月FDA批准上市了4个药物：3个小分子、1个单抗。以下文字内容大多参考自FDA官方的药物说明书，部分的数据除非特别引用，一般是参考维基百科和药企官方公告。 1/6/2023: Leqembi (lecanemab-irmb) 基本信息：Leqembi是由日本卫材和Biogen联合开发的靶向淀粉样蛋白β的单抗药物，用于治疗阿尔茨海默病。阿尔茨海默病是一种不可逆转的进行性脑部疾病，影响着超过650万美国人。阿尔茨海默氏症的具体病因目前尚不完全清楚，但它的特点包括淀粉样蛋白斑块和神经原纤维或tau蛋白缠结，从而导致神经元及其连接丢失。这些变化会影响一个人的记忆和思考能力。Leqembi通过从大脑中去除有害的淀粉样蛋白斑块来减缓神经退行性疾病进展。2021年6月，卫材和Biogen的Aduhelm单抗成为FDA自2003年以来的首款阿尔茨海默病，但其自上市以来就饱受争议，认为目前的临床证据并没有表明该药物可以减缓患者认知能力的下降。 临床表现：此前，研究人员在一项针对856名阿尔茨海默病患者的双盲、安慰剂对照研究中评估了Leqembi的疗效。在患有轻度认知障碍或轻度痴呆疾病阶段并确认存在淀粉样蛋白病理学的患者中开始治疗。与接受安慰剂组治疗的患者相比，接受批准剂量的Leqembi（每两周10 mg/kg）的患者从基线到第79周，脑淀粉样蛋白斑块在统计学上显著减少。Leqembi最常见的副作用是输液相关反应、头痛和ARIA（淀粉样蛋白相关成像异常，包括脑肿胀和脑出血风险）[2]。 图1. 健康人和阿尔茨海默病患者的神经元对比。图片来源：https://www./alzheimer-plaque-affects-different-brain-cells-differently/1/20/2023: Brenzavvy (bexagliflozin)基本信息：Bexagliflozin是TheracosBio研发的钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。目前已经有多个SGLT2抑制剂上市，其中恩格列净（Empagliflozin）和达格列净（Dapagliflozin）占据的市场份额最高，2021年的销售额分别为58.29亿美元和32.74亿美元。SGLT2主要在肾脏表达，负责从肾小管腔重新吸收过滤后的葡萄糖和钠，当SGLT2被抑制后，肾脏对葡萄糖和钠的重吸收都会减少。Bexagliflozin还是第一个获FDA批准的猫用SGLT2抑制剂。
临床表现：FDA 的批准基于在5,000多名2型糖尿病患者进行的3期临床研究。无论是作为单一疗法，与二甲双胍联合使用，还是作为由多种方案（包括二甲双胍，磺脲类药物、胰岛素、DPP4 抑制剂）组成的标准护理治疗的补充，Bexagliflozin在24周后都显著降低了血红蛋白A1c和空腹血糖。尽管 Bexagliflozin未被批准用于降低体重或血压，但在临床中已观察到体重和收缩压的适度下降[3]。 图2. 目前获批上市的部分SGLT2抑制剂。1/27/2023: Jayprica (Pirtobrutinib)基本信息：Pirtobrutinib是由Lilly公司开发（该药物最初由Redx Pharma研发，后续被Loxo Oncology以4000万美元收购，Lilly又于2019年以约80亿美元收购Loxo）的非共价BTK激酶抑制剂，用于治疗至少二线全身治疗（包括BTK抑制剂）后复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的成年患者。BTK是B细胞抗原受体 (BCR) 和细胞因子受体通路的信号蛋白。在B细胞中，BTK信号导致B细胞增殖、运输、趋化性和粘附所必需的通路激活。Pirtobrutinib与BTK野生型和C481突变体结合，从而抑制BTK激酶活性。在非临床研究中，Pirtobrutinib抑制BTK介导的B细胞CD69表达并抑制恶性B细胞增殖。临床表现：FDA的批准基于单臂的BRUIN试验中部分患者的数据，疗效评估基于120名MCL患者。其中，93%的患者接受过2次或以上治疗，所有患者均接受过一种或多种共价BTK抑制剂的既往治疗。接受治疗的MCL患者的总体缓解率（ORR）为50%，缓解持续时间（DOR）中位数为8.3个月[4]。 图3. 目前获批上市的BTK抑制剂。
1/27/2023: Orserdu (elacestrant )基本信息：Elacestrant是由Stemline Therapeutics（意大利药企Menarini Group子公司）开发的口服雌激素受体拮抗剂（Selective Estrogen Receptor Degrader，SERD），用于治疗在至少一种内分泌治疗后疾病进展的，ER+/HER2-、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性或成年男性。在ER+/HER2-乳腺癌细胞中，Elacestrant在诱导通过蛋白酶体途径介导的ERα 蛋白降解的浓度下抑制17β-雌二醇介导的细胞增殖。Elacestrant在体外和体内均表现出抗肿瘤活性，包括对氟维司群、CDK4/6抑制剂耐药的ER+/HER2-乳腺癌模型以及具有雌激素受体1基因 (ESR1) 突变的模型。此前，SERD只有氟维司群于2002年上市，且需要肌肉注射给药。
临床表现：FDA的批准基于在EMERALD III期临床试验的的疗效，该试验招募了478名ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性和男性，其中228 名患者具有ESR1突变。患者被随机分配 (1:1) 接受每天一次口服Elacestrant (n=239) 或研究者选择的内分泌治疗 (n=239)，其中包括氟维司群 (n=166) 或芳香酶抑制剂 (n=73)，主要疗效结果指标是无进展生存期（PFS）。在228名（48%）有ESR1突变的患者中，Elacestrant组的PFS中位数为3.8个月，氟维司群或芳香酶抑制剂组为1.9个月[5]。
图4. 目前获批上市的选择性雌激素受体拮抗剂。
参考文献：
[1] https://www./drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2023 [2] https://www./news-events/press-announcements/fda-grants-accelerated-approval-alzheimers-disease-treatment [3] https://www./news/home/20230123005126/en/TheracosBio-Announces-FDA-Approval-of-Brenzavvy%E2%84%A2-bexagliflozin-for-the-Treatment-of-Adults-with-Type-2-Diabetes [4] https://investor./news-releases/news-release-details/us-fda-approves-jaypircatm-pirtobrutinib-first-and-only-non [5] https://www./drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-elacestrant-er-positive-her2-negative-esr1-mutated-advanced-or-metastatic-breast-cancer
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