【原】ALK阳性组织细胞增生症（新纳入病种）-2023年第5版WHO淋巴造血肿瘤学习笔记

        这是2023年第5版WHO淋巴造血肿瘤组织细胞/树突状细胞肿瘤最新分类，新纳入了Rosai-Dorfman病和ALK阳性组织细胞增生症。

          一、浆细胞样树突状细胞肿瘤

          1.浆细胞样树突状细胞肿瘤

          与髓系肿瘤相关的成熟浆细胞样树突状细胞增殖

          母细胞浆细胞样树突状细胞肿瘤

          二、朗格汉斯细胞和其他树突状细胞肿瘤

          1.朗格汉斯细胞肿瘤

          朗格汉斯细胞组织细胞增生症

          朗格汉斯组织细胞肉瘤

          2.其他树突状细胞肿瘤

          未确定的树突状细胞肿瘤

          指突状树突状细胞肉瘤

          三、组织细胞/巨噬细胞肿瘤

          1.组织细胞性肿瘤

          幼年黄色肉芽肿

          Erdheim-Chester病

          Rosai-Dorfman病（淋巴结窦组织细胞增生症伴巨淋巴结病）

          ALK阳性组织细胞增生症

          组织细胞肉瘤

         今天介绍一个WHO新增病种-ALK阳性组织细胞增生症

        定义：ALK阳性组织细胞增生症（ALK-positive histiocytosis）是一种缺乏高度细胞异型性的组织细胞肿瘤，以ALK(间变淋巴瘤激酶)免疫反应性为特征，通常是由于ALK基因重排引起的。

        ICD-O编码

        9750/3 ALK阳性组织细胞增生症

        ICD-11编码

        EK 92恶性潜能不确定的组织细胞增生症

        相关术语

        可接受：ALK相关组织细胞增生症，ALK重排组织细胞增生症

        定位

        累及全身造血系统的多系统-累及肝脏、脾脏和/或骨髓，但可能累及其他部位，如皮肤和中枢神经系统。多系统，肿瘤累及两个或多个器官系统，常见的受累部位包括中枢和外周神经系统、骨、肺和皮肤。单系统-肿瘤累及单个器官系统，伴单发或多发病变。常见的受累部位包括中枢和外周神经系统、皮肤、乳腺和软组织。

        临床特征

        多系统全身性疾病表现为肝肿大和/或脾肿大、严重贫血和血小板减少的婴儿，但不发热，有时伴有凝血功能障碍。患有多系统（其他）或单系统疾病的患者表现出与受累部位相关的症状，如肿块。神经系统受累常见，表现为癫痫、头痛、呕吐、共济失调、低渗、阵发性神经系统症状、三叉神经痛和复视。

        流行病学

        ALK阳性组织细胞增生症较为罕见。多系统系统形式发生在婴儿期，而多系统（其他）和单系统形式可发生在任何年龄组，包括儿童和成人。女性比男性更常见。

        病因学：未知。

        发病机制

        ALK阳性组织细胞增生症的细胞起源尚不清楚，然而，该病所显示的表型与幼年黄色肉芽肿病变家族极为相似，幼年黄色肉芽肿病变家族被认为源自一种长寿的造血干细胞，正如在Erdheim-Chester病和朗格汉斯细胞组织细胞增生症中所研究的那样。与其他组织细胞/树突状细胞肿瘤一样，一小部分病例显示与淋巴样肿瘤有谱系关系，例如存在克隆性IG基因重排。

        ALK阳性组织细胞增生症以ALK基因易位为特征，最常见的是KIF5B外显子24与ALK外显子20融合。不常见伴侣基因包括CLTC、TPM3、TFG、EML4、DCTN1、COL1A2、TRIM33。ALK基因重排可导致许多不同的信号通路激活，包括MAPK通路，这可以从频繁的磷酸化ERK阳性染色中得到证明。

       大体表现

        ALK阳性组织细胞增生症的肿瘤性病变界限不清或边界不清，切面呈黄白色。

        组织病理学

        组织细胞可以呈现不同的外观，包括大卵形(“上皮样”)细胞、泡沫细胞和梭形细胞，这些细胞的比例变化很大。它们不表现出明显的核多形性，有丝分裂活性低。大椭圆形组织细胞核轮廓不规则，有凹痕、不规则折叠状、深裂或分叶状、染色质细、核仁小；偶尔的细胞可以是多核的。它们具有丰富的嗜酸性细胞质，可显示细小的空泡化、含铁血黄素沉积和吞噬含铁血黄素。泡沫型组织细胞有丰富的多空泡状细胞质，细胞核常呈不规则折叠。可见混杂的杜顿巨细胞。梭形组织细胞在乳腺肿瘤中特别常见，可能呈束状或层状生长模式。这些细胞有细长的细胞核，核膜光滑或有凹痕，胞质嗜酸性。

        在肝脏，组织细胞浸润肝血窦和门静脉束，并可融合成小结节。组织细胞体积较大，细胞质嗜酸性，可能难以与肝细胞区分。如果存在骨髓浸润，范围从细微到斑片状，特殊情况下，可广泛累及。

        受累皮肤显示无边界、非亲表皮性浸润，包括组织细胞片状，可伴有不同程度的纤维化。一些例子在形态上与幼年黄色肉芽肿难以区分。其他受累组织表现为局限的或浸润性团块形成的病变，包括非典型组织细胞聚集和片状。

        免疫组织化学

        根据定义，组织细胞(包括泡沫组织细胞)呈ALK阳性，呈细胞质型，很少呈膜型或高尔基点型，但几乎从未呈核型。ALK免疫染色有时表现微弱和局灶性。CD68、CD163、CD14、CD4、溶菌酶等组织细胞标志物阳性。一些病例显示S100蛋白、cyclin D1或OCT2阳性，Fascin和XIIIa因子通常为阳性，而CD30、CD1a和langerin均为阴性。Ki67增殖指数较低。

        鉴别诊断：参见“Rosai-Dorfman病”章节中表2。

Table 2:RDD与其他组织细胞病的临床、病理和分子学研究
特征	Rosai-Dorfman 病	郎格罕细胞组织细胞增生症	Erdheim-Chester病	ALK+组织细胞增生症
年龄、性别和种族倾向	年龄较大的儿童和成年人  男：女，3.2：1 非洲裔	年龄较大的儿童和成人  男：女，3.7：1 北欧血统	成人(55-60岁）；在儿童中罕见 男：女：3：1 无种族倾向	全身形式发生于婴儿;多系统和单系统形式发生在广泛的年龄范围内（儿童和成人） 女性〉男性 无种族倾向
发病部位	淋巴结（大多数）和/或结外部位，包括皮肤、中枢神经系统、骨骼和软组织；在单个器官中较少见。	孤立性、多发性或播散性。骨骼（颅骨、股骨、椎骨、骨盆、肋骨）、皮肤和软组织;较少见淋巴结;性腺和肾脏保留	局部的或散布的任何器官或组织;骨骼>95%；心血管>50%；中枢神经系统和腹膜后20-30%；皮肤为主。	包括肝脏、脾脏、骨髓和/或其他部位，如皮肤和中枢神经系统。多系统和单一系统的形式可以涉及许多不同的部位，最常见的是中枢和外周神经系统、皮肤、乳房、骨骼和肺。
病变细胞	大的组织细胞，有圆形到椭圆形的泡状核，核仁突出，丰富的苍白胞浆，边界不清楚和伸入现象；极轻微异型性和有丝分裂活性（Ki-67〈10%）。	椭圆形组织细胞，细胞核有核沟、折叠状或叶状，染色质细腻，核膜细腻，核仁不明显，嗜酸性胞浆适中；虽然有丝分裂丰富，但异型性很小。	组织细胞，单个小细胞核和泡沫状，偶见嗜酸性细胞质;常见的Touton巨细胞。	大组织细胞，核不规则折叠，染色质细，胞浆丰富，嗜酸性，有时有轻微的伸入现象。组织细胞可呈梭形或泡沫状，伴或不伴混合的Touton巨细胞。
免疫微环境t	浆细胞，淋巴细胞，较少见的为中性粒细胞；嗜酸性粒细胞缺失	嗜酸性粒细胞，巨噬细胞，中性粒细胞，小淋巴细胞	小淋巴细胞，浆细胞，中性粒细胞	小淋巴细胞，浆细胞
免疫组织学分析	S100、OCT2、pERK、cyclin D1阳性，CD14、CD68、CD163不同程度阳性；缺乏CD1a、CD207、BRAF V600E突变蛋白	S100、CD1a、CD207、CD68、CD163阳性，通常为BRAF V600E突变蛋白阳性	CD68、CD163、CD14、XIIIa因子阳性，通常为BRAF V600E突变蛋白阳性；缺乏S100蛋白（罕见阳性）、CD1a、CD207	ALK(细胞质或膜性）、CD68、CD163、XIIIa、S100蛋白阳性（50%）；缺乏CD1a、CD207、BRAF V600E突变蛋白
基因改变	MAPK/ERK通路突变（40-50%）：KRAS、NRAS、MAP2K1、ARAF和CSF1R；很少有BRAF p。V600E突变	BRAF p.V600E、MAP2K 1、ARAF突变;可能存在IGH、IGK、TCR基因重排	BRAF V600E、MAP2K1、KRAS、NRAS、ARAF、PIK3CA突变	K1F5B：：ALK基因融合占多数

        细胞学

        根据细针活检很难做出明确的诊断。

        诊断分子病理学

        证明ALK易位是有帮助的，但在某些情况下可能很难证明，特别是在材料有限的情况下。

        必要的和理想的诊断标准

        必要诊断标准：

        无高度异型性的组织细胞聚集和片状组织浸润

       2种或以上组织细胞标志物（CD163、CD68、CD14、CD4、溶菌酶）阳性

        ALK免疫染色阳性（尽管有时为局灶性和弱染色）

        理想诊断标准：

        显示不规则核折叠的组织细胞

        ALK基因易位（有限标本除外）

        预后和预测

        而患有多系统全身性疾病的婴儿在化疗后往往会自发消退或缓解，支持性治疗必不可少，疾病进展在极少数情况下可导致死亡。

        多系统(其他)疾病可能受益于全身化疗，但耐药经常发生，ALK抑制剂的靶向治疗可能更好地实现持久反应，结果通常是有利的。

        单系统受累可在手术消融后治愈，如皮肤、软组织、乳腺和CNS限制性疾病，但不完全切除或不可切除的肿瘤可能需要全身或靶向治疗。

        以下图片均来自2023年第5版WHO淋巴造血肿瘤分类ALK阳性组织细胞增生症章节，供读者学习，提高认识。

图1：（T2加权脂肪抑制）MRI图像显示肝第三段高信号局灶性病变。

图2：累及肝脏的ALK阳性组织细胞增生症。组织细胞使血窦扩张。它们是单核或多核的。我们看到了伸入现象。肝细胞可通过其圆形细胞核和染色更深的细胞质识别。

图3：ALK阳性组织细胞增生累及肝脏。ALK免疫染色显示肝组织细胞浸润，单细胞在肝窦内，门静脉束聚集。

图4：ALK+组织细胞增生症:细胞学标本，组织细胞大，有丰富的嗜酸性细胞质。此细胞有多个核，有些呈不规则的折叠，伸入现象也很明显。

图5：ALK+组织细胞增生症：骨髓受累，以轻微的受累为主，在整个活检过程中，只有少数非典型的组织细胞（右上视野）存在。

图6：累及皮肤的ALK阳性组织细胞增生症。真皮内可见非典型组织细胞的无边界结节性浸润。

图7：累及皮肤的ALK阳性组织细胞增生症，组织细胞核有核沟或肾形。

图8：累及皮肤的ALK阳性组织细胞增生症。组织细胞的真皮浸润多呈泡沫状，散在分布有Touton巨细胞。本例在形态学上使人联想到幼年型黄色肉芽肿。

图9：累及乳腺的ALK+组织细胞增生症。在本例中，梭形的组织细胞与卵圆形组织细胞混合，梭形的组织细胞核呈不规则折叠。

图10：累及乳腺的ALK+组织细胞增生症。梭形的组织细胞具有细长的核，核轮廓光滑或有凹痕。

图11：累及乳腺的ALK+组织细胞增生症。在免疫染色中，梭形的组织细胞为ALK阳性，在细胞质中观察到点状斑点，这是显示KIF5B：：ALK融合的肿瘤的特征。

图12：ALK+组织细胞增生症累及肝脏。肝血窦内的组织细胞为大细胞，具有丰富的嗜酸性细胞质，它们显示不规则的核凹痕和折叠，染色质也很细腻。

图13：累及肝脏的ALK阳性组织细胞增生症，一些组织细胞具有丰富的泡沫状细胞质。

图14：脑ALK阳性组织细胞增生(ALK::KIF5B融合)。组织细胞在Virchow-Robin间隙积聚。

图15：脑ALK阳性组织细胞增生症。脑实质中组织细胞的单形浸润，本例显示了ALK：：KIF5B融合。

图16：肝脏ALK阳性组织细胞增生症。组织细胞的CD163染色在肝窦中蓄积，突出显示存在伸入现象，模拟Rosai-Dorfman病。

图17：ALK阳性组织细胞增生症。3岁女童，广泛伴有ALK阳性组织细胞增生症，包括脑部受累。洛拉替尼治疗5个月后几乎完全缓解。

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