单独使用 BRAF 抑制剂对BRAF V600 突变的转移性结直肠癌 (CRC)患者疗效不佳，而 BRAF 抑制剂达拉非尼和 MEK 抑制剂曲美替尼的联合用药确认的 ORR 仅为 7%（95% CI，1.5%-19.1%），中位无进展生存期 (PFS) 为 3.5 个月。根据发表在《Nature Medicine》研究，患有BRAF V600 突变的转移性结直肠癌 (CRC) 患者在接受免疫疗法和靶向疗法的联合治疗时经历了协同抗肿瘤反应和长反应持续时间 (DOR) 。
在单臂 2 期试验 (NCT03668431) 中，接受达拉菲尼 (Tafinlar)、曲美替尼 (Mekinist) 和spartalizumab（PD-1药物）治疗的患者的总缓解率 (ORR) 为 24.3%（95% CI，11.9%-41.2%） 。此外，57% 的患者至少接受了 6 个月的治疗，一部分患者继续联合用药超过一年。免疫疗法和靶向疗法代表了过去十年癌症治疗中的两项最大突破，通过结合这两种方法，我们发现对治疗有反应的患者数量急剧增加，并且具有前所未有的持久性，18% 的患者在试验中停留了一年或更长时间。该研究使用达拉非尼、曲美替尼和抗 PD-1 药物联合治疗了 37 名患者。患者必须已确认转移性 CRC 和记录的BRAF V600 突变，KRAS和NRAS突变呈阴性。接受过既往化疗、免疫治疗或 BRAF/MEK 抑制剂的患者被允许入组。主要终点是 ORR 和 3 级或更高级别不良事件 (AE) 的发生率，次要终点包括 PFS、疾病控制率 (DCR)、DOR 和总生存期 (OS)。在登记的 37 名患者中，32 名患有微卫星稳定 (MSS) 肿瘤，5 名患有微卫星不稳定性高的肿瘤，后者对免疫疗法的反应更好。37 名患者中有 9 名获得确认反应，另外还有 1 名未确认反应。有 2 个完全缓解。DCR 为 70.3%（95% CI 53.0%-84.1%）。中位随访 995 天时，中位 PFS 为 4.3 个月（95% CI，3.7-7.3），中位 OS 为 13.6 个月（95% CI，8.2-16.5）。中位治疗持续时间为 7.4 个月（95% CI，4.2-7.9）。在 MSS 患者中，确认的 ORR 为 25%（95% CI，10.7%-44.9%），DCR 为 75%（95% CI，55.1%-89.3%），这表明对单独的免疫疗法或对BRAF/MEK 组合反应不佳的MSS患者，三药组合的疗效具有协同作用。就安全性而言，该组合具有良好的耐受性。常见的任何级别的 AE 是 17 名患者 (45.9%) 的发烧和 15 名患者 (40.5%) 的疲劳。对于几乎所有类型的癌症，很大一部分肿瘤都会在 MAPK 通路中携带突变，该研究表明，将针对该通路的其他疗法与免疫疗法相结合，可能会产生协同作用，增强免疫反应，从而改善患者的预后。
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