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肥胖症（Obesity）是一种由多因素引起的以体内脂肪过度蓄积为特征的慢性代谢性疾病。 据《中国居民营养与慢性病状况报告（2020 年）》显示，国内成年居民肥胖率高达 16%，6 岁以下儿童及 6-17 岁青少年超重肥胖率分别达到 10.4% 和 19%，此外，高血压、糖尿病、高胆固醇血症、慢性阻塞性肺病以及癌症的发病率与 2015 年相比有所上升。研究发现，肥胖症是包括中风、心脏病、糖尿病、心血管疾病以及癌症等多种疾病的重要诱导因素，已经被认为是严重威胁人类健康的重大代谢性疾病之一。 就现阶段而言，手术是治疗肥胖症的一种有效手段，但其对人体具有侵入性、伴有副作用并且价格昂贵，相较之下，药物是治疗肥胖症更好的选择。
（来源：Cell Metabolism） 近期，北京质肽生物医药科技有限公司（简称：质肽生物）的研发团队在 Cell Metabolism 上发表了题为“Activity-balanced GLP-1/GDF15 dual agonist reduces body weight and metabolic disorder in mice and non-human primates”的新论文，展示了其设计的一种新型双靶点长效 GLP-1/GDF15 融合蛋白分子在动物试验中展现出较好的治疗效果，为肥胖症患者带来了一种新的药物选择。 “作为一种慢性代谢病，肥胖症很大一部分是由基因决定的，同时它还会诱发包括糖尿病、心血管疾病等多种并发症。在这项新研究中，我们研发团队开发出一种新型融合蛋白分子并在动物体内药效试验中显示出较好的减重降糖效果，这种融合蛋白分子有望进一步开发成为治疗肥胖症、糖尿病及并发症的创新药物。”质肽生物创始人、董事长兼 CEO 张旭家告诉生辉。
▲图｜质肽生物创始人、董事长兼 CEO 张旭家博士（来源：受访者） 质肽生物成立于 2018 年，是一家专注于重组蛋白药物开发的生物创新药公司，由张旭家联合来自诺和诺德、甘李药业等药企的多位研发人员共同创立。 回顾过往，张旭家用三个“十年”进行了概括。第一个十年是求学阶段，1981 年，他考入北京大学，博士毕业后，他进入美国冷泉港实验室从事博士后研究；第二个十年在学术界，1997 年，他回国并进入中国科学院生物物理所担任研究员；第三个十年在产业界，2007 年，他进入诺和诺德，担任研发副总裁并领导了 30 余项研发项目，建立大肠杆菌重组蛋白生产平台。 开发治疗肥胖症的双靶点长效融合蛋白分子，动物试验疗效显著就国内而言，针对肥胖的治疗（减重）大都是以美容为目的，并非将其当作一种疾病进行治疗。此外，目前全球层面用于治疗肥胖症的有效药物相对较少，其中比较有代表性的是诺和诺德开发的司美格鲁肽，这是一种长效 GLP-1（胰高糖素样肽-1）类似物，针对肥胖症具有较好疗效。 有效性和安全性是肥胖症的治疗药物的两大核心要素。据介绍，安全性方面，FDA 先前曾批准过数款用于治疗肥胖症的小分子药物，其药理机制主要作用于大脑神经系统，虽然在减重方面具有一定疗效，但同时也会导致患者出现抑郁症，因此被禁售；有效性方面，围绕肥胖症，诺和诺德开发的首款肥胖症治疗药物利拉鲁肽减重效果约为体重的 8-9%，而后推出的司美格鲁肽的减重效果达到体重的 16-17%。 “除了药物，手术也是治疗肥胖症的一种方法。比如，目前较为常见的是胃旁路手术，能够改变肠道结构、关闭大部分胃功能，其减重效果可达体重的 26-30%，这一疗效也是目前开发减重药物所要追求的目标。”张旭家说道，“先前研究发现 GDF15（生长分化因子 15）在动物模型上的减重效果较好，可降体重的 25% 左右，而 GLP-1（比如司美格鲁肽）可降体重的 16% 左右，为了探索两者结合是否会具有更好的减重效果，我们着手便开展了这项研究工作。”
▲图｜双靶点长效 GLP-1/GDF15 融合蛋白分子 QL1005 的发现（来源：Cell Metabolism） 在这项研究中，质肽生物研发团队采用蛋白质工程策略，设计出一种新的双靶点长效 GLP-1/GDF15 融合蛋白分子，并探索了其在肥胖小鼠模型和肥胖食蟹猴模型中的治疗效果。 据介绍，这一临床前代号为“QL1005”的融合蛋白分子通过多肽连接体融合了 GLP-1 和 GDF15 类似物，并结合脂肪酸链修饰从而延长其在体内的半衰期。动物试验表明，QL1005 融合蛋白分子在肥胖小鼠模型中可以剂量依赖性地降低体重、食物摄入量、空腹血糖和血浆甘油三酯，药效作用显著优于单靶点司美格鲁肽或长效 GDF15。
▲图｜QL1005 在肥胖食蟹猴模型试验中的疗效研究（来源：Cell Metabolism） 除此之外，QL1005 在肥胖食蟹猴模型中也显示出体重、食物摄入量和血糖剂量依赖性地降低，同时胃肠道副作用的发生率较低，预示着其在临床上的安全性。并且，食蟹猴模型的药代动力学研究显示该分子的半衰期达 41 小时，可实现临床上每周一次的给药频率。 总的来说，QL1005 融合蛋白分子可同时发挥 GLP-1 和 GDF15 两个靶点的优势，在肥胖小鼠模型和肥胖食蟹猴模型药效试验中能够通过降低能量摄入进而实现减轻体重并改善代谢指标的疗效，显示出比单靶点更好的减重降糖效果。值得一提的是，质肽生物已就该创新融合蛋白分子申请了国际专利，并得到授权。 谈及下一步的研究动向，张旭家表示，“目前我们已经基于动物模型充分验证了该新型融合蛋白分子疗效较好且较为安全，期待未来在临床阶段能进一步验证其有效性和安全性。” 建立四个技术平台，2 款重磅产品已进临床除了肥胖症，糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎也是当今世界所面临的重大代谢性疾病。统计数据显示，目前国内糖尿病患者总数达 1.4 亿人，其中得到有效血糖控制的患者仅占 6%，而国内非酒精性脂肪性肝炎患者总数已超 3000 万人。 围绕代谢性疾病领域，质肽生物已经建立了四个技术平台，其采用经工程改造的大肠杆菌开发和生产重组蛋白质药物，用于治疗肥胖症、糖尿病以及非酒精性脂肪性肝炎等。
▲图｜QLFold 高效包涵体蛋白复性技术平台（来源：公司官网） 一，QLFold 高效包涵体蛋白复性技术平台。“我们自主研发，通过合成生物学技术改造大肠杆菌来生产重组蛋白，其在产量（重组蛋白表达量 10g/L 以上）、产率以及质量等方面处于国际领先水平，这也是我们最核心的技术平台。”张旭家介绍说。 二，QLLong 长效技术平台。“由于多肽或蛋白质的半衰期较短，因此难以成药，比如 GLP-1 在人体内的半衰期只有 1-2 分钟。”他说道。“对此，我们通过定点脂肪酸链修饰技术延长了重组蛋白的半衰期，实现药物长效化，比如我们开发的全球首款超长效 GLP-1 药物就是采用此技术实现了同类药物半衰期最长，可明显降低给药频率，提高病人给药的依从性。” 三，QLFusion 融合蛋白技术平台。“比如我们在此次的新研究中，通过独特的'肽链’结构设计，调节各分子活性以及改变药物分子的理化性质，将 GLP-1 和 GDF15 两种分子融合成为一个分子 QL005。”他解释说。 四，QLOral 口服药物技术平台。“不同于小分子，多肽等大分子很难开发成为口服药物，主要是由于蛋白大分子在胃中极易被降解，因此药物的生物利用度极低。”张旭家指出。比如，口服司美格鲁肽的生物利用度仅为 1% 左右。“我们通过优化制剂配方和药物分子，并结合 QLFold 与 QLLong 两个平台，将多肽药物口服的生物利用度提高了 2 倍。”
▲图｜质肽生物部分研发管线（来源：公司官网） 基于四个技术平台，质肽生物现阶段已经布局了 10 个重组蛋白创新药和生物类似物在研产品管线，其中，治疗肥胖症和糖尿病的自主创新国际一类创新药和 1 个国产替代的国际大品种生物仿制药已于去年年底进入临床试验阶段。 据介绍，去年 8 月，质肽生物先导管线 ZT002（超长效 GLP-1）在澳大利亚获批开展 Ⅰ 期临床试验，并于 10 月完成了首例受试者给药；去年 12 月，其开发的司美格鲁肽注射液在国内获批临床。“另外，我们开发的治疗糖尿病和肥胖症的口服药物以及此次开发的 GLP-1/GDF15 融合蛋白药物，目前均正处于临床前试验阶段。”张旭家说道。
（来源：公司官网） 放眼重组蛋白药物行业发展，张旭家表达了自己的观点，在他看来， 重组蛋白药物产业的市场规模是巨大的，并且在未来很长一段时间内都是非常重要的研发领域。“目前，全球各大药企在重组蛋白药物开发方面都有布局，技术层面各家各有所长，关键在于使用技术开发什么产品（治疗的适应症），这才是各家公司的区别所在。”他指出。 “就技术而言，如围绕重组蛋白药物开发生产，可用的生产体系有数种，相较于生产较大的蛋白，对于小肽（比如胰岛素、GLP-1 等）使用大肠杆菌或酵母菌是更好的选择。而通过工程化的大肠杆菌生产重组蛋白正是我们的核心竞争力所在，基于此，我们希望能够开发出更多更有效的创新药物，造福更多患者。”他总结道。 |
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