编者按：临床科研是以疾病的病因、预防、诊断、治疗和预后为主要研究内容，以患者为主要研究对象，由多学科人员共同参与组织实施的科学研究活动。同时，临床科研也是诊疗新理念、新技术、新药物在投入临床应用前的“临门一脚”，无疑十分重要。
本期【学术交流】栏目为您分享复旦大学附属中山医院结直肠外科许剑民教授的学术报告——《结直肠癌临床科研经验分享》，以供交流。
专家简历
许剑民 教授
结直肠癌中心及结直肠外科主任
中国医师协会结直肠肿瘤专委会副主委兼机器人手术专委会主委
CSCO理事兼结直肠癌专家委员会副主委
中华医学会外科分会结直肠外科学组委员
中国抗癌协会大肠癌专委会副主委
临床问题、研究人群和研究方法设计是临床科研的三大核心，往往直接决定了研究的成败。
临床问题应当是尚未解决的、有争议的问题，具备一定的临床意义，同时也应当是具体的、可量化的，可以用确定的指标进行评价。确定临床问题有赖于大量的文献阅读，并结合自身临床实践经验。
临床问题直接决定了研究人群，研究人群的选择本质上是谋求数量与质量的平衡，如肝转移患者占全体肠癌患者约50%，是肠癌患者最常见的死亡原因。“如何改善肠癌肝转移预后”作为临床问题有较大的研究价值。通过大量查阅文献可知，手术是肠癌肝转移的最佳治疗方法，但仅有10%-20%的肝转移患者初始可以接受手术。因此，临床问题演变成了“如何提高肝转移手术切除率”。
通过进一步文献查阅可知，新型靶向药物能显著改善肝转移患者预后，但尚无报道提示能提高手术切除率。研究问题则最终演变成了“靶向药物能否提高肝转移手术切除率”。相比于最初的问题，显然这一问题更加具体，是一个“适合研究”的临床问题。根据文献报道和以往临床实践经验，患者年龄、体力状况评分、肿瘤基因型、肝转移灶数量和大小、肝外转移和原发灶是否切除等因素可能对研究结果产生影响。设置较为宽松的研究人群入排标准，能够获得较多的备选病例，更容易完成入组预期，却也明显增加了干扰与混杂因素，影响了研究结果的显著性。其中的平衡需要研究者从研究目的出发，结合临床实际情况仔细斟酌。
临床问题的探索离不开科学的研究方法与设计。临床研究总体上可分为观察性研究和实验性研究。观察性研究指没有干预因素的研究，又可分为描述性研究和分析性研究，其中描述性研究无对照组，包括病例报告/系列和横断面研究，而分析性研究通常设立对照组，包括病例对照研究和队列研究。实验性研究常有干预因素，分为非随机和随机对照研究。其中，病例报告/系列、队列研究和随机对照研究，是结直肠癌较为常用的临床研究方法。
病例报告是是对某一类疾病进行详尽的临床报告，例如本中心牵头开展的一项纳入全国28个中心5389例机器人结直肠癌手术病例的系列研究[1]。这类研究的优点是简便易行，周期短，能够迅速得出结果，但缺点也很明显，往往资料缺乏标准化和完整性，可比性较差，偏倚较大且无法有效控制，研究结论缺乏外推性。
队列研究是指在特定范围的人群中按不同水平分成若干个队列，通过追踪一段时间，比较组间结局的差异是一种以因推果的病因研究方法。队列研究的选择偏倚小，具备较为明确的因果关系，临床证据等级更高。而队列研究中又以预后标志物的研究最为常见，用于验证某种临床因素/实验室检测结果与疾病预后、治疗效果的关系。本中心开展的队列研究“M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）浸润比例与II期结肠癌预后和术后辅助化疗效果的关系”[2]便在此例。该类研究的核心在于标志物检测阈值的划分，需要通过合理的方法最大限度提升不同组群间的结果差异。同时，应当认识到，该类研究的最终目的并非单纯预测预后，而是进一步预测治疗效果，从而指导临床治疗方案的选择。
随机对照临床试验（RCT）则是临床研究的顶峰，采用随机分配的方法，将合格的研究对象分配到试验组和对照组，然后接受相应的干预措施，在一致的条件下，同步观察研究组和对照组试验效应。RCT组间可比性好，可以防止选择偏倚，全程监督研究对象的疾病诊断、干预与结局，数据切实可靠，并可通过应用盲法减少主观期望效应，结果更为真实可靠。当然，精密的研究设计必然消耗大量的人力、物力、财力。同时，精准的研究人群也限制了研究结果的代表性及外推性。此外，RCT还可能涉及较为复杂的伦理问题。本中心抓住肠癌肝转移治疗的关键，开展国内外首个西妥昔单抗[3]与贝伐珠单抗（BECOME研究）[4]分别应用于RAS野生型和RAS突变型、初始不可切除的肠癌肝转移患者转化治疗的RCT研究，结果显著提高了肝转移灶的转化切除率，改善预后，相关成果均发表于肿瘤学顶刊《J Clin Oncol》，并被多版NCCN指南收录作为重要证据。
临床研究的设计同样应注重连续性，在同一个研究方向中应用相似的研究方法，简化设计的同时更容易获得预期结果。
通过结直肠癌领域的一系列临床研究，我们从早诊早治，微创外科，复发转移预防以及治疗四个方面攻克了一系列技术难点，创建了规范化的结直肠癌全程诊疗体系，早期诊断率（6.7%→16.4%）、术后复发转移发生率（28.6%→16.9%）、肝转移患者总体5年生存率（12.0%→41.0%）均有显著提升，全体患者5年生存率更是由51.5%提升至71.4%，国际先进，国内领先。牵头制定多部该领域诊疗指南、专家共识，发表SCI论文106篇，引用>1000次，总影响因子639.6，并推广至全国33个省自治区直辖市>100家三甲医院，推广应用病例>20万例，得到国内外同行高度评价，获国家级和省部级科研奖励5次。
参考文献：
1. Xu, J. et al. Robotic colorectal cancer surgery in China: a nationwide retrospective observational study. Surg Endosc 35, 6591-6603, doi:10.1007/s00464-020-08157-4 (2021).
2.Feng, Q. et al. Tumor-associated Macrophages as Prognostic and Predictive Biomarkers for Postoperative Adjuvant Chemotherapy in Patients with Stage II Colon Cancer. Clin Cancer Res 25, 3896-3907, doi:10.1158/1078-0432.Ccr-18-2076 (2019).
3.Ye, L. C. et al. Randomized controlled trial of cetuximab plus chemotherapy for patients with KRAS wild-type unresectable colorectal liver-limited metastases. J Clin Oncol 31, 1931-1938, doi:10.1200/jco.2012.44.8308 (2013).
4.Tang, W. et al. Bevacizumab Plus mFOLFOX6 Versus mFOLFOX6 Alone as First-Line Treatment for RAS Mutant Unresectable Colorectal Liver-Limited Metastases: The BECOME Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol 38, 3175-3184, doi:10.1200/jco.20.00174 (2020).
