在接受结肠癌肝脏寡转移治疗后，患者刚刚庆祝了 10年无癌生存。现在，癌症又复发了，扩散到她的肺部和肠系膜淋巴结。在讨论治疗计划时，Pelster医生注意到存在KRAS G12C 突变。从历史上看，这种分子标记预示着较差的预后和侵袭性疾病过程。现在，有 2种KRAS G12C 抑制剂与抗 EGFR 药物联合使用显示出令人鼓舞的结果，这为这一人群带来了一线希望。
40% 的转移性结直肠癌 (CRC) 患者具有 KRAS 突变， KRAS G12C发生在该组的 2% 至 4% 中。在一些研究中， KRAS G12C 突变患者的总生存期缩短了 6 个月之多，并且对标准一线疗法的反应降低。这些患者也不太可能接受二线或三线治疗。Adagrasib (Krazati) 和 sotorasib (Lumakras) 都是突变体KRAS G12C的不可逆抑制剂，它们通过结合开关 II 口袋区域将KRAS困在非活性 GDP 结合状态，从而减少通过下游通路的信号传导。这两种药物均已获得 FDA 批准，可用于治疗KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌患者。临床前数据表明，将KRAS G12C 抑制剂与抗 EGFR 抗体联合使用可以通过减轻通过上调 EGFR 活性而发生的 RAS-MAPK 激活来提高转移性结直肠腺癌的抗肿瘤活性。Adagrasib和西妥昔单抗，以及 sotorasib 和帕尼单抗的组合在经过大量预先治疗的患者的小组初步研究中显示出有希望的结果。在 KRYSTAL-1 研究的队列中，32 名 CRC 患者接受了Adagrasib加西妥昔单抗治疗，其中 46% 实现了部分缓解（95% CI，28%-66%），54% 实现了疾病稳定（SD）。中位无进展生存期 (PFS) 为 6.9 个月（95% CI，5.4-8.1），中位总生存期为 13.4 个月（95% CI，9.5-20.1）。当考虑到传统的三线疗法瑞戈非尼 和曲氟尿苷-替吡嘧啶 (TAS-102；Lonsurf) 时，这一点尤其令人印象深刻，它们在历史上提供的 ORR 约为 1%。基于这些数据，Adagrasib联合西妥昔单抗已于 2022 年 12 月获得 FDA 突破性疗法认定。在 CodeBreaK 101 研究的扩展队列中，看到了类似的积极结果。40 名难治性结直肠癌患者接受了 sotorasib 和帕尼单抗治疗，ORR 为 30%。63% 的患者病情稳定。中位 PFS 为 5.7 个月，中位总生存期尚未达到，中位随访时间为 8.8 个月。KRYSTAL-1 和 CodeBreaK 101 在难治性人群中表现出显著的疾病控制率，分别为 100% 和 93%，中位 PFS 数据超过目前可用的其他选择。鉴于这些令人鼓舞的数据，正在进行的研究将进一步评估这两种组合。CodeBreaK 300 试验正在评估 sotorasib 和帕尼单抗与研究者选择的瑞戈非尼或 TAS-102 ，以及 KRYSTAL-10 试验评估 adagrasib 和西妥昔单抗与化疗的对比。
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