【原】经典文献2016 l 甲状旁腺功能减退管理：声明和指南(全文)**

CK医学Pro 2023-02-13 发布于北京

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CK注：在低钙血症和甲旁减领域，此文献被反复提及。公众号内相关内容：

甲状旁腺功能减退是一种罕见的疾病，其特征为低钙血症以及PTH缺失或不足。本共识报告总结流行病学、表现、诊断、临床特征和管理的当前信息，并提出了帮助临床医生诊断、评估和管理该疾病的指南。第一届甲状旁腺功能减退症管理国际会议的与会者代表了全球范围内对甲状旁腺功能减退症的关键基础、转化和临床方面有兴趣和专业知识的专家。成立了三个研讨会小组，以解决2015年5月7日至9日在意大利佛罗伦萨举行的会议上提出和讨论的问题。本共识指南是重要成果。

经典文献 l 2016 l 速览版

甲状旁腺功能减退管理

声明和指南执行摘要

编译/陈康

甲状旁腺功能减退是一种罕见的矿物质代谢障碍，其特征为低钙血症以及PTH生成缺失或不足。与原发性甲状旁腺功能亢进(一种相对常见的PTH过度生成疾病)相反，这种罕见的对应疾病直到最近才成为激烈讨论和临床关注的主题。因此，其临床管理指南直到最近才成为关注和一致审议的主题(Endocr Pract. 2015;21:674 – 685；Eur J Endocrinol. 2015;173:G1–G20)。本报告总结了甲状旁腺功能减退症的流行病学、表现、诊断、临床特征和治疗的当前信息。基于当前的证据，提出了一套指南来帮助临床医生诊断、评估和管理这种疾病。本文件应对所有对甲状旁腺功能减退症感兴趣或将感兴趣的人有所帮助。它不仅总结了当前对甲状旁腺功能减退症的认识，还将甲状旁腺功能减退症管理的最新进展纳入一个背景中，该背景应能增强我们对该疾病认识的未来进展。

1. 甲状旁腺素

PTH在整个动物界的高度保守结构很好地说明了该分子在脊椎动物生物学中的重要性。

PTH是钙稳态的主要循环调节因子。
可直接作用于骨和肾细胞，其在胃肠道钙稳态中的作用是继发于其影响活性维生素D (1，25-二羟基维生素D3)的产生。
血清钙(Ca2+)浓度与PTH分泌之间精细的生理关系用陡峭负相关S曲线来描述。
在非常窄的浓度范围内，离子钙与循环PTH浓度成反比。
这种关系由细胞外钙敏感受体(CaSR)介导。
当PTH生成缺失或不足时，PTH对肾小管的预期钙保留作用会丧失。PTH的尿磷效应也消失了。这两种病理生理过程在一定程度上导致了甲状旁腺功能减退的特征性低钙血症和高磷血症。
低钙血症可导致神经肌肉过敏，这是甲状旁腺功能减退的主要临床特征之一。
软组织中不溶性磷酸钙复合物的异位沉积主要是由于高磷血症和钙-磷酸盐产物升高所致。在慢性高磷血症的情况下也可能发生异位钙化，即使钙磷乘积未超量。

2. 甲状旁腺功能减退的病因和流行病学

病因学

甲状旁腺功能减退最常见于颈前路手术，占所有病例的75%(J Bone Miner Res. 2011;26:2317–2337)。一些文献中提供了甲状旁腺功能减退的这一病因和其他病因的相关方面(J Clin Endocrinol Metab. 2016;101: 2282–2299；J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:2300 –2312)。
引起甲状旁腺激素缺乏的自身免疫性疾病单独或与其他内分泌腺联合构成第二最常见的病因。
镁代谢紊乱可被误认为甲状旁腺功能减退。高镁血症会抑制PTH，并可能与功能性甲状旁腺功能减退有关。同样，临床上更相关的是，严重的低镁血症会损害PTH的分泌和作用，患者的血清钙和PTH水平较低。也存在类似甲状旁腺原发性缺乏的镁代谢先天性缺陷（N Engl J Med. 1984; 310:1221–1225）。
甲状旁腺浸润，铁或铜沉积或肿瘤转移破坏组织，此类疾病病因很罕见，但值得考虑(N Engl J Med. 1983;309:873– 877)。
遗传性疾病也可能是致病的。但从流行病学观点来看并不常见。甲状旁腺功能减退的遗传形式包括：
多种综合征(与其他腺体和系统有关，包括多腺体缺陷、DiGeorge's综合征、巴特综合征)和非综合征孤立形式( J Clin Endocrinol Metab. 2016;101: 2282–2299)。
常染色体显性低血钙症(ADH) 1型和2型分别由编码CaSR和G蛋白α 11亚单位的基因的激活突变引起。这些个体可能PTH水平正常，但低钙血症，代表异常敏感CaSR的稳态。
当评估提示遗传原因(见下文)时，如年龄小、家族史、念珠菌病或多发性内分泌腺功能衰竭，应考虑遗传咨询和种系突变检测。

流行病学

美国甲状旁腺功能减退的最佳患病估计值为60，000-115，000。根据美国对孤儿疾病的定义，即美国人口不到20万，这种疾病符合这一分类。来自丹麦的患病率估计值证实了这种疾病的极低患病率(J Bone Miner Res. 2015;30:1738 –174)。由于甲状旁腺功能减退症的患病取决于发病情况，而甲状旁腺功能减退症的病因在很大程度上取决于颈前路手术的后遗症，因此发病数字因与颈前路手术次数相关的人口统计学因素而有很大差异。一般而言，颈部手术后永久性甲状旁腺功能减退发生于0.12%-4.6%的颈部前路手术。毫不奇怪，该范围的低值在具有较高外科专业知识的高手术量中心中是明显的，而该范围的高值出现在需要更具侵犯性的颈部手术的患者中和前颈部手术量少进行并且经验通常不那么丰富的中心中。

3. 诊断

甲状旁腺功能减退的诊断生化标志是PTH生成不足伴低钙血症()。因此很容易将其与假性甲状旁腺功能减退症(一种PTH抵抗的遗传性疾病，其中循环PTH浓度升高)。甲状旁腺功能减退症的诊断也很容易与低血钙症(如维生素D缺乏)的继发性原因(其中PTH水平也高)鉴别。在甲状旁腺功能减退症中，活性维生素D (1，25-二羟基维生素D3)和骨转换标记物的循环浓度通常在较低的正常范围。尿钙排泄作为钙摄入的函数而变化，但甲状旁腺功能减退症的钙排泄分数由于缺乏PTH而相对增加。

重要的是，甲状旁腺功能减退的诊断取决于PTH检测。PTH的“双位点”方法并不检测构成甲状旁腺受试者中构成大多数循环PTH的大片段、无活性的PTH中末端和羧基末端片段。相反，此方法捕获和检测抗体共同识别分子的羧基末端和氨基末端，因此不会被这些大片段循环的非活性PTH片段混淆。第二代和第三代测定法的氨基末端识别位点彼此不同，第三代测定法仅检测PTH (1-84)(Clin Biochem. 2012;45:964 –969)。理论上，人们可能会认为第三代PTH检测(通常称为“完整”PTH)更具特异性，因此更有用，但这两类检测在临床上没有太大差异。PTH的第二代检测方法应用更广泛，能很好的区分甲状旁腺功能减退所致低钙血症和继发性甲状旁腺功能亢进的低钙状态。甲状旁腺功能减退的诊断需要在低钙血症的情况下检测不到PTH或PTH水平过低。

4. 甲状旁腺功能减退的临床表现

甲状旁腺功能减退症的低钙血症可在前颈部手术后急性出现，或见于已知的甲状旁腺功能减退症患者对补充钙和活性维生素D的需求发生变化或依从性差。这种急性低血钙状态可能是急症情况，因为在这种情况下可能发生的癫痫发作和喉痉挛均可能危及生命。

更常见的是，甲状旁腺功能减退的临床表现是由于慢性低钙血症和高磷血症的影响，因此不是急症。更轻微且往往是非特异性的神经肌肉症状往往是最初的临床表现。

或者可能性较小情况是，一些甲状旁腺功能减退症患者与其说是从症状中发现的，不如说是通过生化筛查发现的低钙血症。

低钙血症可影响大多数器官的功能，但在甲状旁腺功能减退症中，最明显的器官系统功能障碍是神经、认知、肌肉和心脏。二价阳离子失衡使这些系统受到过敏感反应（易激惹）的影响，过敏感反应可以是轻微的(感觉异常、脑雾、心电图QcT延长)或前述危及生命的。

慢性低钙血症和高磷血症伴血清钙磷产物升高，多年后可导致软组织钙化(未经治疗或因需要大量补充钙和活性维生素D所致)。这些钙化通常见于脑(特别是基底神经节)(J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:1741–1748)和肾脏(结石和肾钙质沉着症)中，但也可在关节、眼睛、皮肤、脉管系统和其它器官系统。

骨骼表现

通过双能X射线吸收法测定的骨矿物质密度(BMD)在所有检测部位通常高于平均值。使用外周定量CT扫描和高分辨率外周CT扫描进行成像，以及通过经椎间骨活检进行骨的直接组织形态计量分析，均表明骨的皮质和小梁区室均受到影响(例如，皮质体积BMD和小梁骨体积分数增加，皮质孔隙率降低)。骨转换较低是该病的一个特征，骨活检的动态组织形态计量学最能反映这一点。

骨重塑减少与正骨平衡有关(Bone. 1996;18:103–108)，这有助于解释骨骼密度和微结构的高于平均的特征。甲状旁腺功能减退和致密骨中异常低的骨重塑表明，甲状旁腺功能减退骨是过度成熟的，因此，可能比正常甲状旁腺功能人群的骨更容易骨折。然而，骨折数据很少，部分原因是这是一种罕见疾病。确定骨折发生率的大队列几乎不可能评估。一个小型队列显示，甲状旁腺功能减退症绝经后妇女的形态计量椎体骨折增加；然而，在丹麦进行的更大规模的登记研究并未显示甲状旁腺功能减退患者与对照组之间的总体骨折率存在差异(J Bone J Bone Miner Res. 2015;30:1738 –1744；Miner Res. 2014;29:2504 –2510；BMC En-docr Disord. 2013;13:1 )。

肾脏表现

由于PTH对肾小管功能的作用降低，预计会出现高尿钙和尿磷酸盐排泄减少。这在甲状旁腺功能减退中通常不常见，因为钙的滤过负荷通常低于正常水平（血钙低）。同样，高磷血症会导致磷酸盐滤过负荷增加。因此，未经治疗的甲状旁腺功能减退者的尿钙和磷排泄可能正常。然而，一旦接受治疗，其中许多人会出现高钙血症，因为他们需要大量的钙和/或活性维生素D来控制血清钙浓度。他们也有肾脏钙沉积的风险，表现为结石或钙质沉着，因为需要的大量钙和活性维生素D通常导致的钙-磷酸盐产物升高而恶化。然而，异位钙沉积不需要升高的钙-磷酸盐产物。随着时间的推移，肾功能也面临风险。甲状旁腺功能减退对肾功能的风险在激活型CaSR突变患者中尤其高( J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97:4507– 4514)。

生活质量

甲状旁腺功能减退患者最常见的主诉之一是生活质量下降，包括经典的“脑雾/brain fog”描述。生活质量评估(如使用标准化检测)记录了一些研究中低于预期标准的评分(Endocr Pract. 2014;20:427– 446；Endocr Pract. 2014;20:671–679； Osteoporos Int. 2014;25:1717–1726)。生活质量指标较低似乎与甲状旁腺功能减退的病因、疾病持续时间或使用钙和活性维生素D实现生化控制的程度无关。

自然病史和并发症

甲状旁腺功能减退患者的上述生化和靶器官描述，在一定程度上代表了该疾病的自然史以及由于需要大量钙和活性维生素D而引起的并发症。这些并发症的普遍方面可能是潜伏性的，在数十年内潜在发生。例如，最近的一项研究中甲状旁腺功能减退患者表现出以下并发症（括号中所示为受试者百分比）(J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97:4507– 4514):

高尿钙(38%)
肾内钙化(31%)
肾小球滤过率降低(GFR) <60 mL/min/1.73 m2 (41%)
基底神经节钙化(52%)。

尽管基底神经节钙化很少见，但已有报告称其与临床神经学发现相关。神经症状学通常也与脑中其他部位的钙化有关(50)。在其他研究中，也显示患者发生癫痫、严重感染、抑郁症/双相情感障碍、心血管疾病、白内障和上肢骨折的风险更高(21,22)。

诊断和评估指南(表1和2)

表1 甲状旁腺功能减退的诊断与评价

低钙血症(白蛋白调整)在至少间隔2周的至少两次检查中确认。
通过第二代或第三代免疫测定法测得的PTH浓度，在存在低钙血症的情况下至少两次检测不到或过低(即< 20 pg/mL)。
磷酸盐水平在正常范围上限或明显升高 (有帮助，但不是强制性的)。
颈部手术后，慢性甲状旁腺功能减退仅在6个月后才能确认。

表2 甲状旁腺功能减退的评估

简称:BUN，血尿素氮。

应通过同时检测白蛋白校正或离子化的血清钙低于正常范围下限以及PTH水平低或检测不到(通过第二代或第三代免疫测定法在至少间隔2周的至少2个时间点测定)来确定诊断。术后6个月行颈前路手术的患者如达到标准可诊断为慢性甲状旁腺功能减退。

总校正血清钙考虑白蛋白浓度的影响如下:血清白蛋白每减少1 g/dL，总钙向上调整0.8 mg/dL。理论上，游离或离子化血清钙的检测应是比白蛋白校正的总血清钙浓度更准确的生理检测。对离子钙的精确直接检测有几个限制。离子钙的检测需要自由流动的静脉血，不受止血带的阻碍。在血液被检测仪器处理和获取之前，必须有严格的厌氧采集条件。此外，必须正确校准检测仪器，并立即检测样本。这些技术问题在一定程度上限制了离子钙检测的临床应用。大多数临床医生都会评估血清钙浓度与白蛋白浓度的关系，并如上所述方法进行调整。

a.病史方面:家族史；颈前路手术个人史；分别针对胃肠道症状、肾结石和骨折进行胃肠道、肾脏和骨骼检查；一般生活质量；药物和补充剂。

b.体格检查，关键要素:眼部检查是否存在白内障和钙化，前颈部检查是否存在既往手术体征，神经肌肉过敏体征(Chvostek征，Trousseau征)，甲床检查是否存在真菌感染，粘膜念珠菌病，关节活动范围，皮肤检查是否存在白癜风。

c.生化评估，PTH检测和血钙相关检测符合诊断的情况下进一步检测的关键要素:化学分析包括磷酸盐和镁、25-羟基维生素D、1，25-二羟基维生素D、24小时尿钙排泄、GFR估计值或计算值以及生化结石风险概况(如果临床情况允许)。

d.影像学检查:双能X线吸收测定法，颅底X线检查基底神经节和其他脑内钙化，腹部检查肾结石和钙化。

e.遗传检查:如果患者的表现提示有遗传基础(如年轻、家族史、多种自身免疫特征)，则应考虑遗传咨询和种系突变检测。

5. 甲状旁腺功能减退的治疗

急性低钙血症

虽然甲状旁腺功能减退症是一种慢性疾病，但可能会出现急性低钙血症的情况包括：

反映颈前路手术早期后果（早期并发症）
钙和维生素D需求方面出现意外变化
不依从性或依从性差的患者。

急性低钙血症的体征范围从轻度感觉异常到腕或足痉挛，极端情况下为喉痉挛或癫痫发作。有症状的低钙血症的紧急治疗需要分两步静脉注射Ca2+盐:在10-20分钟内，一或两安瓿10%葡萄糖酸钙溶液(含90–180mg元素钙，溶于50mL 5%葡萄糖中)，然后以0.5-1.5 mg/kg/h的速度缓慢输注葡萄糖酸钙，维持输注时间8-10小时。在这种紧急情况下使用PTH的经验非常有限，无法提出任何具体建议( Eur J Endocrinol. 2012;166:1113–1120)。

甲状旁腺功能减退慢性低钙血症的治疗(表3)

表3 慢性甲状旁腺功能减退的常规治疗

膳食钙和口服钙补充剂
活性维生素D或类似物
镁
必要时可使用噻嗪类利尿剂和低盐饮食帮助控制高尿钙
磷酸盐结合剂和低磷酸盐饮食，必要时可用于控制高磷血症

多年来，甲状旁腺功能减退低钙血症的常规治疗方法是合理使用钙和活性维生素D（骨化三醇或其类似物），如下所述。一些专家也认为前体维生素D(胆钙化醇或麦角钙化醇)是有用的。对于高尿钙患者，噻嗪类利尿剂可能有所帮助。

慢性管理治疗有六个目标:

预防低钙血症的体征和症状；
维持血清钙浓度略低于正常值(即下限往下0.5 mg/dL以内)或在正常值范围内低值；
将钙-磷酸盐产物维持在低于55 Mg2/dL2(4.4 mmol L2/L2)的水平；
避免高尿钙；
避免高钙血症；
避免肾(肾钙质沉着症/肾结石)和其它骨骼外钙化。

在调整钙和/或活性维生素D给药期间，应根据临床情况每周或每月检测血清钙。在服用钙和活性维生素D(伴或不伴前体维生素D或噻嗪类利尿剂)达到稳定给药方案的患者中，应检测血清钙，平均每年两次。对于有高钙尿倾向的患者，建议进行24小时尿钙测定。

补钙

甲状旁腺功能减退症的主要补钙药物是碳酸钙。使用这种钙盐可以更有效，因为40%是元素钙。但是，在某些情况下，柠檬酸钙(20%元素钙)是另一种最常见的补钙形式，可能会有所帮助，例如当存在胃酸缺乏时(J Bone Miner Res. 1988;3:253–258)，在质子泵抑制剂治疗背景下(Endocr Pract. 2011; 17:104 –107)，或在主诉碳酸钙使用后便秘的患者中。所需的钙补充量有很大差异，在一些受试者中含量高达9 g/d( J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:137–144)。许多医务人员将尝试通过更积极地使用活性维生素D来限制钙补充剂的量。

活性和前体维生素D

应甲状旁腺功能减退中使用活性维生素D (1，25-二羟基维生素D；骨化三醇)，因为缺乏PTH连同高磷血症的倾向会损害肾脏中25-羟基维生素D向其活化形式的转化。与补充钙一样，治疗甲状旁腺功能减退症的活性维生素D的范围差异很大，但通常在每天0.25和2 μg之间(Lancet. 1974;2:14 –17；N Engl J Med. 1975;293:840 – 844)。在肝脏中发生活化的其他维生素D制剂也在某些国家使用，例如1α-羟基维生素D(阿法骨化醇)和二氢速固醇(JAMA. 1982;247:841-844)。向上滴定使用活性维生素D配方有助于减少患者所需的钙补充量。

患者通常还会补充两种前体形式的维生素D(维生素D2[麦角钙化醇]或维生素D3[胆钙化醇])。使用这些形式的维生素D的基本原理是，许多组织产生它们自己的1，25-二羟基维生素D和维生素D的其他代谢产物，这些代谢产物可能具有有益的非骨骼作用。此外，在高浓度下，25-羟基维生素D(前体维生素D在肝脏中转化为该物质，而甲状旁腺功能减退时未受损)的药理特性与维生素D的活性形式相似。

噻嗪类利尿剂

噻嗪类利尿剂可促进肾小管钙潴留，在出现高尿钙时被许多专家使用。监测血清钾和镁很重要，因为使用噻嗪类药物引起的肾损害可导致低钾血症或低镁血症。噻嗪类利尿剂不应用于伴有肾上腺功能不全的1型自身免疫性多内分泌腺综合征（APS 1型）患者以及伴有巴特综合征的某些形式的常染色体显性遗传1型甲状旁腺功能减退。

磷酸盐螯合剂

只有在高磷血症远高于正常值的情况下(如> 6.5 mg/dL)，才采用磷酸盐结合剂或低磷酸盐饮食(J Bone Miner Res. 2011;26:2317–2337)。

使用钙和维生素D监测的常规管理(表4)

表4 常规治疗监测指南

钙、磷、镁、BUN/肌酐和eGFR:每年一次或在适当临床情况下缩短间隔
24小时尿钙和肌酐
如临床有指征
肾脏成像(适用于肾结石/肾钙质沉着症)
眼科检查(白内障)
中枢神经系统成像(基底神经节和其他钙化部位)
BMD

简称:BUN，血尿素氮。

血清钙、磷酸盐和其他分析物(如镁)的监测频率，在很大程度上取决于患者在给定给药方案下的稳定程度。可以每年或每年两次对控制良好的受试者进行监测，而其他受试者需要更频繁的监测。

如上所述，当调整补充钙和活性维生素D的量时，需要更频繁的监测，通常每周数次，直到达到稳定的血清钙浓度。每年通过24小时尿液采集监测肾功能，包括钙和肌酐排泄以及检测的肌酐清除率或估计的GFR (eGFR)。对于某些患者的尿钙逐年处于正常范围内且无明显肾脏并发症，一些临床医生将选择延长时间间隔检测尿钙排泄量。在某些情况下，尿镁排泄会有所帮助。

对于有肾结石或钙质沉着病史的患者，如果无症状，建议每5年进行一次肾脏成像，如果出现体征或症状，则建议更频繁地进行肾脏成像。

如果在基线筛查时检测到基底神经节和其他中枢神经系统钙化，则不清楚是否需要监测，因为很难确定这些中枢神经系统钙化的临床特征( J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97:4507– 4514；Clin Endocrinol (Oxf). 2012;77:200 –206)。

皮质性白内障的眼部随访检查将取决于基线检查结果和临床情况。

虽然甲状旁腺功能减退症的BMD通常高于平均水平(J Bone Miner Res. 2011;26:2317–2337)，建议按照国际临床密度测定学会（the International Society of Clinical Densitometry）的建议进行标准监测( J Clin Densitom. 2013;16:455– 466)。

甲状旁腺功能减退的慢性治疗进展:PTH肽

虽然常规使用钙和活性维生素D可以控制甲状旁腺功能减退患者，但通常需要非常高的剂量，这引起了对高尿钙、肾结石、肾钙质沉着、肾功能受损和异位钙化等不良并发症的担忧。还有其他患者，尽管钙和活性维生素D的补充量很高，但其血清钙的波动很大，伴有相关症状。在这两种情况下，生活质量下降的抱怨往往持续存在。

此外，显著异常的骨骼宏观和微观结构持续存在( J Bone Miner Res. 2008;23:2018 –2024)。

直到近期，甲状旁腺功能减退症可能是最后一种能进行激素替代的典型的内分泌缺乏性疾病（美国FDA和欧洲EMA批准）。甲状旁腺功能减退症(PTH)作为一种经批准的替代疗法的出现，为其治疗提供了另一种有用的治疗选择，特别是对于需要大量钙和活性维生素D进行控制的患者，或尽管进行了大量补充治疗但仍无法控制的患者。2015年，美国FDA批准重组人(rh) PTH (1-84)用于治疗甲状旁腺功能减退症(Natpara [package insert]. Bedminster, NJ; NPS Pharmaceuticals, Inc; 2015)。

甲状旁腺功能减退症应用PTH的实验依据

PTH(1–34)

Winer等在其经典研究中使用称为特立帕肽的PTH氨基末端片段建立了PTH用于甲状旁腺功能减退症的实验基础[PTH(1-34)]（ JAMA. 1996;276:631– 636）。当特立帕肽每天给药时，她在儿童和成人中证明了有益的控制，而是当肽以每天两次给药方案给药时，甚至控制更好( JAMA. 1996;276:631– 636.；J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:2680 –2688)。最近，她和同事改进了一种泵送系统，通过该系统可以连续特立帕肽给药(J Pediatr. 2014;165:556 –563.e1)。在这些条件下，尿钙排泄下降，骨转换标记物恢复正常。与每日多次给药方案相比，泵送需要的每日剂量更小。在术后甲状旁腺功能减退的成人受试者中进行的PTH(1-34)开放标签试验显示生活质量改善(J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:3590 –3597)。

PTH (1-84)

理论上，PTH (1-84)作为甲状旁腺功能减退症的替代激素更有吸引力，因为全长肽正是该病所缺少的激素。其更长的体内和生物半衰期使得每日一次给药比PTH(1–34)更可行( Clin Ther. 2014;36:722–736；J Bone Miner Res. 2013;28:2232–2243. )。在过去十年中，研究了rhPTH (1-84)的几个研究小组进行了以下观察:

在短期和长期研究中，对钙和活性维生素D的需求大幅下降，通常高达50%;只有尿钙排泄是短暂减少(J Bone Miner Res. 2011;26:2358 –2370);
腰椎BMD增加和远端1/3半径部位下降的趋势(J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:137–144);
骨转换的快速增加，如循环标记物和骨的动态组织形态计量分析所证明的，其恢复到比基线值高2-3年的新稳态( J Bone Miner Res. 2011;26:2727–2736);
通过借用使高钙血症最小化方案的Short Form-36量表测定的生活质量的改善( J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:3694 –3699)。
血清钙波动较大的研究未显示生活质量改善(Osteoporos Int. 2014;25:1717–1726)。

这些观察结果之后，进行了一项关键的、多国的、随机、双盲、安慰剂对照的rhPTH (1-84)治疗甲状旁腺功能减退症的3期临床试验(Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1:275–283)。这项为期26周的研究涉及130多例受试者，随机分配方案为2:1(药物:安慰剂)，主要终点为三个要素:钙补充剂和活性维生素D减少50%，同时维持血清钙。半数以上的研究受试者达到了这一“三重终点”,几乎没有接受安慰剂的受试者达到这一“三重终点”( 53% vs 2%；P < .001)。在每日口服钙不超过500 mg的情况下，完全不用活性维生素D的受试者百分比也存在重大差异(43% vs 5%；P < .001)。该方案允许调整50-100 μg/d的药物，多数受试者(52%)需要最高剂量。FDA的适应症为除ADH之外的任何病因的甲状旁腺功能减退症受试者，且这些受试者不能很好地控制钙和活性维生素D。FDA并未将其批准限制于手术形式的甲状旁腺功能减退症。FDA批准rhPTH (1-84)，但有“黑盒”警告，因为到目前为止，已经研究有使用所有形式的PTH在大鼠中应用和骨肉瘤情况，但未限制使用期限。

选择接受rhPTH (1-84)治疗的患者

推荐rhPTH (1-84)的决策，部分取决于医生和患者对常规治疗可实现良好控制的定义。良好控制的定义不仅仅是将血清钙浓度维持在正常范围内，还包括避免出现症状性低钙血症。需要大量钙和活性维生素D来维持血清钙和避免低钙血症的受试者，有发生此类治疗的严重长期并发症的风险。

以下指导建议(表5)可考虑对除ADH以外的任何病因的已明确诊断的慢性甲状旁腺功能减退的任何患者采用rhPTH (1-84)治疗:

对频繁出现低钙和高钙血症的变化大和不稳定的血钙控制；
肾结石、肾钙质沉着或肌酐清除率或eGFR降低至< 60mL/min；
高尿钙和/或肾结石风险的其他生化指标；
持续升高的血清磷酸盐和/或钙-磷酸盐产物(> 55 mg2/dL2或4.4 mmol 2/L2)；
控制症状所需的口服药物过量，如> 2.5 g钙和/或> 1.5 μg活性维生素D；
可能导致钙和维生素D吸收大幅变化的胃肠道紊乱。

推荐rhPTH (1-84)的决定应考虑到它目前是一种昂贵的药物这一事实。

表5 考虑在甲状旁腺功能减退症中使用rhPTH (1-84)的适应症

血清钙浓度控制不充分(这可能是由于并发疾病、依从性、吸收或无法通过钙和活性维生素D轻易纠正的内在需求变化所致)
控制血清钙或症状所需的口服钙/维生素D药物，超过2.5 g钙或> 1.5 μg活性维生素D或> 3.0μg 1-α维生素D类似物
高尿钙、肾结石、肾钙质沉着症、结石风险或肌酐清除率或eGFR降低(< 60 mL/min)
高磷血症和/或钙-磷酸盐产物＞55 mg2/dL2(4.4 mmol2/L2)的
与吸收不良相关的胃肠道疾病
生活质量下降

rhPTH的管理方法(1-84)

标签推荐如下。

在大腿开始每日一次50 μg的最低剂量sc。同时，活性维生素D的用量减少50%。在开始治疗的第一周内以及每当rhPTH (1-84)的剂量改变时或根据需要随时监测血清钙浓度。rhPTH (1-84)治疗的目标是最大限度地减少或消除活性维生素D的使用，将补充钙降至每日500 mg，并将血清钙维持在正常的较低范围内。另一种方法是从减少50%的口服钙开始，而不是活性维生素D。rhPTH(1-84)的剂量可以按25μg的步长增加到每天100 μg。没有任何因素可以预测何种最终剂量对特定患者最有效。

如果因任何原因停用rhPTH (1-84)，适当考虑低钙血症急性表现非常重要，因为任何形式的PTH半衰期都很短。所有患者的25-羟基维生素D水平应保持在通常认为可接受的范围内，即20-50 ng/mL，特别是在停用rhPTH(1-84)的个体中。应增加钙和活性维生素D的剂量，或在开始停用时仔细频繁监测低钙血症的体征和症状。鉴于最近在两例停止特立帕肽治疗的受试者中发生突然低钙血症的实例(J Bone Miner Res. 2015;30(11):2112–2118)，应在停用时认真考虑将钙和活性维生素D方案增加一倍或三倍的建议，以及逐渐减量rhPTH剂量的方案(1-84)(Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1:275–283)。

安全性

自2002年特立帕肽被引入作为骨质疏松症的治疗药物以来，持续监测未发现任何可能表明人类受试者存在骨肉瘤风险的信息，骨肉瘤是一种在暴露于高剂量任何形式PTH的大鼠中定期发生的毒性作用( J Bone Miner Res. 2012; 27:2429 –2437；J Bone Miner Res. 2012;27:2419 –2428)。因此，尽管rhPTH (1-84)没有治疗时间限制，但rhPTH (1-84)的“黑盒”警告再次强调了该注意事项。可能发生高钙血症，但迄今为止的rhPTH (1-84)经验并未表明这可能是一个问题(J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:137–144)。