重症新冠病毒感染的呼吸支持治疗

meihb 2023-02-13 发布于江苏

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作者：夏金根

单位：国家呼吸医学中心中日友好医院呼吸与危重症医学科

COVID-19 ARDS病理生理机制与自然病程

急性低氧性呼吸衰竭是COVID-19常见且较为严重的并发症。一项发表于2020年的全球文献调查纳入2020年1月至7月发表的COVID-19相关ARDS的临床研究结果，包括5个国家2486例住院的COVID-19患者，结果显示COVID-19患者ARDS的发生率较高，其中住院患者ARDS发生率为33%（2%～68%），ICU患者ARDS发生率为75%（47%～100%），而ARDS患者的病死率为45%（20%～89%）[1]。

图源：Anesthesiology, 2021, 134(2):270-282.

新冠病毒进入机体肺泡后主要与2型肺泡上皮细胞上的ACE2受体相结合，而ACE2受体还可与肺泡内皮细胞相结合，这不仅会使细胞通过释放趋化因子和细胞因子做出反应，还会导致细胞凋亡[2]。COVID-19导致的ARDS与普通ARDS相比有很多相近的之处，包括肺水肿、肺泡局部以及全身的炎症反应等，但其特征性的表现是内皮细胞损伤影响肺循环，内皮细胞死亡导致血栓，这不仅影响肺泡的结构，还会导致肺血管功能的下降。越来越多的证据支持内皮细胞在炎症的启动和广泛的肺血管内凝血病发展中发挥重要作用，严重情况下，COVID-19患者会进展为播散性血管内凝血症。

对于COVID-19患者，其病情进展非常迅速，当出现呼吸困难症状后，很多患者会在1～2 d内进展为ARDS，而且这种ARDS的病程也非常长（IQR：17～25 d）[3]。所以，COVID-19患者发生ARDS的特点就是起病急、进展快、病程长。这些特点也会影响后续呼吸支持策略的制订。

图源：Eur Respir J, 2020, 56(3):2002049.

COVID-19患者低氧性呼吸衰竭的发生机制

当前的观点大多认为COVID-19患者出现低氧性呼吸衰竭主要是源于通气/血流（V/Q）比例的失衡，但这种通气/血流比例不平衡似乎与既往ARDS不同，其中一个很显著的特征是疾病早期在肺部受损区域会出现明显的高灌注状态。既往研究发现，有85%的COVID-19患者出现肺病变部位血管的高灌注，导致这种高灌注的原因主要有：①肺血管调节功能（HPV）的失调：低氧性的肺血管收缩功能下降，对于普通ARDS，发生病变的肺组织处于低氧状态，而流经此处的血液也是低氧的，病变区域的血管应该是收缩的，但一些影像学检查发现，在COVID-19患者中，越是病变区域的血管反而越是扩张，由此就会导致肺组织V/Q比例失衡；②RAS系统功能障碍：ACE2受体与大量新冠病毒结合后，会导致ACE1炎症反应调节功能失衡，进而导致肺组织出现进一步的炎症反应；③肺微血栓（约15%）；④肺部炎症风暴[4]。

通常情况下，如下图中灰色区域所示，肺泡如果出现了不张、实变，肺毛细血管半径逐渐缩小，以维持V/Q比例平衡，但在COVID-19患者中，越是病变区域的肺泡，其血管越是扩张，因此会导致病变区域产生更大的分流，从而影响患者的氧合情况[4]。

图源：J Appl Physiol (1985), 2021, 130(3):877-891.

Gattinoni教授早期就提出COVID-19导致的ARDS可能不是典型的ARDS改变，因为此类患者的顺应性很好但分流较大[5]，所以Gattinoni教授就提出了COVID-19肺炎的不同表型，即L型和H型[6]。L型患者的弹性阻力降低，顺应性良好，但出现严重低氧；H型患者的弹性阻力升高，顺应性下降，此类型与传统ARDS的改变相近，但在临床中也会发现，L型在疾病进展过程中转变为H型。对这种表型的分类也存在一定质疑，在COVID-19全球大流行之前，普通ARDS患者也存在L型。

我们曾收治了一例85岁的COVID-19患者，发病早期（7 d）患者肺部渗出并不特别多，插管后顺应性尚可，肺复张效果差。发病14 d后，患者肺部渗出明显增加，氧合指数下降，肺顺应性进一步降低，此时肺复张和俯卧位通气的效果更好。

COVID-19患者呼吸衰竭与呼吸支持技术

1. 氧疗目标及装置

高氧血症在临床中容易被人忽视。一项多中心观察性队列研究纳入14441例ICU患者，其中轻度高氧血症（PaO2120~200 mmHg）发生率为29%，而严重高氧血症（PaO2>200 mmHg）的发生率为11%。患者PaO2维持得越高，其院内死亡风险越大；随着高氧状态维持时间的延长，患者院内死亡风险增加[7]。所以，如果患者血氧过高，没有特殊情况，氧疗目标应该尽可能维持在一个比较狭窄的范围之内。欧洲和美国的危重症学会/协会推荐急性内科患者氧疗目标为SpO2 92%~96%，其中强推荐：①滴定氧气流量和氧浓度维持危重症患者SpO2≤96%；②对于急性心肌梗死和急性脑卒中患者，SpO2≥93%不需要进行氧疗[8]。

图源：BMJ, 2018 Oct 24; 363:k4169. doi: 10.1136/bmj.k4169.

临床上通过普通氧疗可以维持SpO2在92%~96%，鼻导管、普通面罩、文丘里面罩和储氧面罩属于低流量吸氧装置，氧浓度受多种因素影响，氧浓度大小取决于氧气流量和呼吸形式，如下图所示。对于COVID-19患者，其呼吸频率在30次/min左右，低流量吸氧装置的氧浓度很难满足患者需求。

2. 无创呼吸支持技术

无创呼吸支持方式主要包括经鼻高流量氧疗（HFNO）和无创正压通气（NPPV）。在国外，无创正压通气又分为持续气道正压通气（CPAP）和压力支持通气（PSV），它们各自有不同的连接方式，包括口鼻面罩和头盔。

（1）HFNO：是近年来临床应用非常广泛一种呼吸支持方式，其结构比较简单，患者舒适度较好，操作简便，主要涉及三个参数：气体的温度、流量和氧气浓度。其所产生的生理学效应包括：①稳定吸入气体的浓度；②产生呼气末正压（PEEP）样效应（2~7 cmH2O），增大流量、闭口呼吸可增加呼气末压力；③增加通气效率：减少上呼吸道的死腔量；④改善呼吸形式；⑤改善气道的温湿化功能：增加患者的舒适性和耐受性，改善分泌物的引流和排除。

（2）NPPV：NPPV的支持水平更高，并且压力恒定，而HFNO是流量恒定；NPPV患者耐受性差，并且死腔量增加，其优势是有吸气辅助。理论上来讲，在改善呼吸衰竭（Ⅰ型和Ⅱ型）方面，NPPV应该比HFNO更好，但一些研究结果显示，NPPV的效果并不优于HFNO。对于低氧性呼吸衰竭、无二氧化碳潴留、呼吸频率增快的患者，HFNO有一定优势，能够降低患者气管插管率；此外，ICU病死率和90 d病死率均有明显下降[9]。

为什么NPPV治疗低氧性呼吸衰竭失败率高？对于NPPV治疗低氧性呼吸衰竭，因缺乏足够的证据，加之各项研究之间的异质性很大，在近年的指南中并没有推荐。查阅相关文献发现，NPPV治疗低氧性呼吸衰竭的气管插管率（30%～85%）和病死率（15%～71%）的波动范围非常大，其中也有很多原因，包括：①研究中病种的不均一性；②病情危重、复杂，患者恢复慢；③需要高的PEEP和吸气压力；④NPPV不耐受和人机对抗明显：漏气、呼吸频率快、MV大；⑤NPPV可能加重肺损伤：呼吸驱动增强，潮气量增大，分钟通气量过高，都会导致肺损伤加重；⑥NPPV可能掩盖病情进展，延误治疗时机；⑦对该技术水平和床旁管理的要求较高。

对于非COVID-19患者，ESR临床实践指南仍然推荐HFNO，急性低氧性呼吸衰竭患者对这种呼吸支持方式的获益可能更大[10]。对于COVID-19患者，NPPV的效果如何？2022年发表了很多高质量的RCT研究，但相关的Meta分析较少，各项研究得出的结论不同，有研究发现HFNO更好，也有研究发现NPPV更好，所以目前没有非常明确的证据提示临床更应该选用哪种呼吸支持方式。在WHO指南及美国NIH指南中，虽然证据级别不是特别高，但与普通氧疗相比，仍然推荐使用HFNO或NPPV。

2022发表的样本量较大的文献显示[11-16]，与普通氧疗相比，HFNO的确具有优势，虽然二者病死率之间无显著差异，但气管插管率下降，这在很大程度上减轻了医疗负担以及患者对呼吸机通气的需求。在NPPV支持方式中，头盔这种方式是好的，但国内目前没有这种方式，需要更多证据来证实何种通气策略更好。下图第4项研究中的气管插管率较低，因为纳入患者的病情严重程度较低。因此，对于轻症患者，HFNO和普通氧疗之间并没有明显差异。对于普通的轻度低氧血症患者，普通氧疗即可。

美国指南推荐，当患者出现低氧血症时，首先用普通氧疗滴定氧疗目标（SpO2 92%～96%），如果不能达标，再考虑HFNO。如果没有HFNO设备或效果欠佳、患者不耐受，建议尝试NPPV，如果NPPV在短时间内有效，可以继续使用，如果无效，则不适合使用[17]。

3. 无创呼吸支持方式的选择建议流程图

如果患者出现低氧血症（SpO2<92%~93%），无紧急气管插管指征，首选普通氧疗，如果患者SpO2很低，立刻予以储氧面罩，所以每个病房应该配备更多的储氧面罩。如果普通氧疗患者氧合没有改善或持续恶化，此时首选HFNO，尤其对于PaO2/FiO2<300 mmHg（SpO2/FiO2<315），轻中度呼吸窘迫（呼吸频率>24次/min），无明显二氧化碳潴留的患者，HFNO有明显优势。如患者合并慢阻肺、心源性肺水肿、二氧化碳潴留、呼吸肌肉疲劳、OSA的患者，如无禁忌证，选择NPPV。从实际可操作性和安全性的角度考虑，NIH和WHO对HFNO都有推荐。普通无创呼吸支持方式如HFNO治疗过程中氧合没有明显改善，可考虑清醒俯卧位；如果这些措施都不能改善患者氧合，需要综合考虑气管插管和有创通气。

COVID-19患者清醒俯卧位

清醒俯卧位目前在临床中的应用较多，其效果也比较明显，有证据显示HFNO联合清醒俯卧位能够改善氧合，降低气管插管率，尤其对于SpO2/FiO2＞150的患者，效果更好。清醒俯卧位能够促进分泌物的排出，增加肺不张或肺底部的通气量，减轻心脏的重量，使肺左、右下叶减压，并且使肺压力均一化，减少肺应变，同时减少通气-灌注不匹配。

我们近期收治了一例患者，予以HFNO，胸部CT可见双肺弥漫性渗出，在EIT监测下观察患者俯卧位前后的变化，结果发现，俯卧位后2 min内患者肺通气明显改善，通气量明显增多，氧合进一步改善。而且俯卧位后患者呼气末肺容积明显增加，这也提示我们通气分布的改善对于改善氧合发挥了重要作用。

美国NIH指南推荐清醒俯卧位用于存在持续低氧血症的HFNO且没有插管指征的患者[18]。研究发现清醒俯卧位主要针对病情偏轻患者，尤其是SpO2/FiO2＞150的患者获益更大。病情较重的患者，如果已有插管指征，再实施清醒俯卧位可能存在一定风险。临床中对这部分患者应予以重视。

COVID-19 患者有创通气

与COVID-19相关的ARDS的损伤形式在许多方面与普通ARDS相似。整体来说，肺保护性通气仍然是COVID-19患者常用的通气策略。一项前瞻性队列研究纳入荷兰18个ICU中553例有创通气的COVID-19患者，采取了肺保护性通气策略，患者28 d病死率较低（35%）[19]。最近的文献发现潮气量降低对患者病死率也有影响，另外还有一个很重要的影响因素是呼吸系统顺应性[20]。对于弹性阻力很高肺顺应性很差的患者，降低潮气量能带来很大的获益。而对于肺顺应性很好的患者，过度降低潮气量，并不能获得预期效果。在ARDS Net发表的述评中的数据分析发现，对于肺顺应性很好的患者，严格限制潮气量可能不利于患者的预后。

因此，有越来越多的学者推荐，在降低潮气量的同时也要关注驱动压的设定。对于COVID-19患者进行参数设定时，驱动压也是要关注的一个重要指标，虽然目前并没有RCT研究明确驱动压控制在多少能够改善病死率，但有更多研究趋势提示我们驱动压可能是反映患者病死率的一个比较好的参数，它是一个复合性参数，既反映了平台压（Pplat），也反映了PEEP和潮气量，以及患者呼吸系统顺应性，如果从应力和应变的角度出发，驱动压是潮气量与顺应性的比值，而顺应性又与肺容积相关，则潮气量与肺容积的比值就是应变的大小。也有很多证据提示我们，驱动压与患者病死率相关，而并非是潮气量与患者病死率相关，其中肺的顺应性是很重要的影响因素，而驱动压结合了潮气量和顺应性，可以通过呼吸系统顺应性来标化潮气量水平。

有部分COVID-19患者的顺应性很好，能够达到40以上，甚至60或70的水平。L型患者的顺应性较好，可以适当增加潮气量，因为这类患者大部分对潮气量的需求也较大，最高可予8 ml/kg，严格控制驱动压（<15 cmH2O），床旁滴定PEEP水平，呼吸频率尽可能慢（≤20次/min）。对于H型患者（高弹性阻力），需实施标准的肺保护性通气策略，包括潮气量、驱动压、平台压的限制以及PEEP的滴定。

最新发表的《奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家推荐意见》对COVID-19所致ARDS患者的有创通气进行了推荐：①使用小潮气量通气（4~8 ml/kg理想体重）策略，同时保证平台压<30 cmH2O和驱动压<15 cmH2O。对于呼吸系统顺应性正常或轻度降低（≥40 cmH2O）、或自主呼吸努力较强的患者可以适当增加潮气量至8 ml/kg理想体重；②使用高水平PEEP（>10 cmH2O）治疗合并中重度ARDS患者；对于呼吸系统顺应性正常或轻度降低（≥40 cmH2O）、肺复张性差或合并急性肺心病的患者应慎重使用高水平PEEP；③常规应用12~16 h的俯卧位通气治疗合并中重度ARDS（PaO2/FiO2<150 mmHg）患者；④对于早期合并中重度ARDS（PaO2/FiO2<150 mmHg）患者，若出现肺保护性通气或俯卧位通气实施困难、自主呼吸努力过强和严重的人机不协调等情况，推荐间断或短期持续（<48 h）使用肌松剂；⑤对于常规通气参数设置难以纠正的低氧血症、且肺部影像学提示双侧大量渗出影的中重度ARDS患者，推荐使用肺复张手法进行补救治疗。

COVID-19患者气压伤和VAP

文献报道COVID-19患者肺部气压伤的发生率为15%～19%，而非COVID-19患者肺部气压伤的发生率可能不足10%[21-22]。所以COVID-19患者气压伤的问题需要引起注意。分析我们收治的近期发生气压伤的患者资料，发现此类患者的病程均较长，而且在发生气压伤之前的1～2 d，潮气量偏大。气压伤的发生受多种因素影响，可能与机械通气的参数设置有一定关系，也有学者认为COVID-19本身的病变特点也与气压伤的发生有关。

文献报道机械通气COVID-19患者VAP发生率为48%~79%[23-25]，这也有很多原因，如早期医疗资源的挤兑、患者本身存在肺不张/黏液栓、病程过长、血栓、免疫力低下、使用激素等。气道管理和VAP的预防是改善此类患者预后的关键。

小结

COVID-19所致低氧血症的病理生理学机制与普通ARDS病理学机制有所差异，因此无论是呼吸支持策略还是药物治疗都有所不同。氧合目标为SpO2 92%~96%，对于高碳酸血症高风险患者，SpO2维持在88%~92%。在无创呼吸支持方式的选择方面，HFNO优于普通氧疗，NPPV的应用效果仍有待探讨。清醒俯卧位联合HFNO对于SpO2/FiO2>150的患者获益更多，而对于SpO2/FiO2＜150的患者可能并无更多获益。在COVID-19患者中实施常规肺保护性通气策略和俯卧位通气，需严密监测VALI和VAP的发生风险。对于常规方式难以纠正的低氧血症，如氧合指数<50 mmHg超过3 h，或氧合指数<80 mmHg超过6 h，或pH<7.25伴PaCO2>60 mmHg超过6 h，建议在经验丰富的单位实施ECMO治疗。

参考文献

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作者简介

夏金根