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哮喘，是一种常见的慢性呼吸道炎症性疾病，临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷和咳嗽等症状，多发于有哮喘家族史、肥胖、吸烟等人群，常合并其它过敏性疾病。 据 Lancet 杂志在 2019 年发表的一项统计数据显示：中国 20 岁及以上人群哮喘患病率为 4.2%，患者总数高达 4570 万。哮喘死亡率约 36.7/10 万，患者死亡原因多由于哮喘长期得不到控制，以及哮喘发作时未及时救治有关。除此之外，哮喘也是儿童最为常见的一种慢性疾病，如若得不到及时有效地治疗，儿童哮喘患者中约有 50% 可迁延至成人。 自 2000 年起，世界卫生组织将每年五月的第一个周二定为“世界防治哮喘日”，呼吁全球加强对于哮喘疾病的关注和防治。 目前，临床治疗哮喘以对症治疗为主，常用药物主要包括吸入性糖皮质激素和 β2 肾上腺素受体激动剂等。其中，糖皮质激素的主要作用是抑制炎症反应，β2 肾上腺素受体激动剂的作用是舒张支气管平滑肌。由于难以根治，导致病情反复发作，严重影响患者的生活质量。 近期，来自天津医科大学周洁教授和西湖大学徐和平教授的合作研究发现，多巴胺可有效抑制肺脏 2 型固有淋巴样细胞介导的 Ⅱ 型免疫应答，并基于动物模型证实通过在小鼠气道局部给予多巴胺可显著改善哮喘症状。目前，这项研究已经以“Dopamine inhibits group 2 innate lymphoid cell-driven allergic lung inflammation by dampening mitochondrial activity”（多巴胺通过抑制线粒体活性抑制 ILC2 驱动的过敏性肺部炎症）为题发表在 Immunity 上。
（来源：Immunity） “在这项研究中，我们对小鼠气道局部低剂量给予多巴胺，发现能够有效抑制肺脏过敏性炎症，这为今后过敏性哮喘的治疗提供了新视角，具有潜在临床转化价值。”天津医科大学基础医学院周洁教授告诉生辉。 在中南大学获得博士学位后，周洁先后进入美国匹茨堡大学和莫菲特癌症中心从事博士后研究工作。2010 年，她回国并受聘中山大学中山医学院担任教授，2019 年以高端人才引进天津医科大学。 现阶段，周洁课题组主要从事黏膜免疫与炎症性疾病的机理研究，包括呼吸道炎症性疾病（如哮喘），肠道炎症性疾病（如成人中的炎症性肠病、新生儿坏死性小肠结肠炎）等，以期为相应疾病的免疫治疗提供新策略及新靶点。 截至目前，她以通讯作者在 Nature Medicine、Immunity、Journal of Clinical Investigation、Journal of Experimental Medicine、PNAS、Blood 等期刊发表论文 40 余篇，获得国家杰出青年基金、国自然重点项目等基金资助。
▲图｜天津医科大学基础医学院周洁教授（来源：受访者） 基于神经免疫调控发现多巴胺在哮喘治疗中具有潜在价值固有淋巴样细胞（innate lymphoid cell，ILC）属于机体固有免疫系统的重要组分。ILC2 是其亚型之一，其广泛分布于呼吸道、肠道、皮肤和脂肪等，在气道过敏性炎症、肠道抗寄生虫感染、能量代谢、组织修复等方面发挥重要作用。 ILC2 能够通过抗原非依赖性方式对组织微环境中多种刺激产生快速应答，分泌 Ⅱ 型细胞因子引发并维持 Ⅱ 型免疫炎症反应，与哮喘发病密切相关。“肺脏组织驻留的 ILC2 能够分泌 Ⅱ 型细胞因子（如 IL-5 和 IL-13），这些细胞因子通过驱动嗜酸性粒细胞活化及肺脏浸润，杯状细胞的增生及黏液分泌，以及气道平滑肌的收缩等病理过程，促进过敏性气道炎症（如哮喘）的发生。”周洁说道。 新近研究发现，ILC2能够被神经系统直接调节并参与组织稳态及炎症的发生，因此深入探索神经系统调节 ILC2 免疫应答的机制将有望为哮喘治疗提供新策略。“ILC2 高表达神经递质或神经肽类的受体，其通过感应组织中神经系统来源的信号对自身活性进行调控，是神经免疫调控网络的重要参与者。然而，黏膜组织中神经信号调节 ILC2 免疫应答功能的分子机制尚不明确，因此，我们着手开展了这项研究工作。”她补充说。 作为一种“快乐因子”，多巴胺早已被大众所熟知，比如在享用美食时大脑会分泌大量多巴胺从而让人感到愉悦。“多巴胺在机体的运动、认知、情绪以及血压等生理活动方面具有重要的生理调节作用，而近年来的一些研究也发现，多巴胺作为一种神经递质也发挥重要的免疫调节功能。”周洁指出。
▲图｜多巴胺抑制 ILC2 细胞增殖和气道炎症（来源：Immunity） 在这项研究中，周洁团队采用液相色谱技术检测发现，临床哮喘患者外周血中的多巴胺含量明显低于健康对照组，并且多巴胺含量与外周血中 ILC2 的数量呈负相关、与患者肺功能呈正相关。与此同时，他们基于小鼠模型发现，哮喘小鼠肺脏多巴胺能神经分布及肺脏中多巴胺含量也明显低于健康对照组。 “通过体内外试验进一步分析表明，多巴胺可以有效抑制 ILC2 细胞的增殖和分泌 Ⅱ 型细胞因子的能力。”周洁说道。随后，他们采用多巴胺受体特异性抑制剂以及条件性基因敲除小鼠进行研究，证实了多巴胺受体 1（DRD1）介导了多巴胺对 ILC2 的抑制作用。
▲图｜多巴胺通过 DRD1 受体对 ILC2 负调控（来源：Immunity） “利用神经毒素 MPTP 清除小鼠肺脏中的多巴胺能神经元可以显著促进 ILC2 活化并加重小鼠肺炎症状，而通过低剂量（10mg/kg）的多巴胺气道局部给药可以显著缓解小鼠肺炎症状，并且不引起外周及其它器官的毒副作用。”周洁表示。 调控机制方面，他们通过单细胞组转录学并结合细胞能量代谢分析发现，多巴胺能够抑制线粒体氧化磷酸化过程，而增强线粒体呼吸功能可以拮抗多巴胺对 ILC2 的抑制作用。 作为大脑中含量最丰富的儿茶酚胺类神经递质，多巴胺能够帮助神经细胞传递脉冲信号并调控中枢神经系统的多种生理功能，多巴胺系统调节障碍会诱导帕金森病、精神分裂症、图雷特综合症、注意力缺陷多动综合症等。 然而，多巴胺在肺脏炎症中的作用有不同的研究报道，得出的结论也不完全一致。“我们的这项研究，从临床数据中发现多巴胺水平与 ILC2 数量之间存在统计学负相关，随后通过哮喘模型小鼠、基因工程小鼠以及小分子药物干预等策略，证实多巴胺通过 DRD1 可以有效抑制 ILC2 的 Ⅱ 型免疫应答，从而缓解肺过敏性炎症的发生。”周洁说道。
▲图｜调控作用机制示意（来源：Immunity） 总体而言，这项研究证实了肺脏局部多巴胺能神经对 ILC2 具有负向调控作用，在维持肺脏黏膜稳态中发挥作用，通过气道局部低剂量给予多巴胺可有效抑制肺脏过敏性炎症，这一策略有望成为过敏性哮喘的一种新型潜在治疗手段。 |
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