上皮内病变 VS. Paget样播散:这是个问题

病理诊断之所以至关重要，就是因为不同的诊断结果会意味着截然不同的治疗方案和预后。比如外阴病变一旦诊断为Paget病，则意味着要寻找有无潜在的内脏器官腺癌。两例呈Paget样播散、基底层大部分无累及的外阴HSIL，需注意鉴别乳腺外Paget病。

关键词

上皮内病变 Paget样播散

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人乳头瘤病毒相关的外阴上皮内瘤变（vulvar intraepithelial neoplasia，VIN）又称普通型外阴上皮内瘤变（VIN of usual type）或高级别鳞状上皮内瘤变（high-grade squamous intraepithelial neoplasia，HSIL），其病理形态学特点是非典型特征自上皮的基底层一直累及表层。极少数情况下，表皮基底部可并无明显累及，此时应注意鉴别Paget病。

病例展示

病例1为77岁女性，在外单位行外阴良性表现的色素减退斑块活检，病理考虑符合HSIL而并未完全明确。该患者3年前曾因外阴HSIL行外阴部分切除术；术后随访活检为黑素沉着病（melanosis）。但由于瘙痒加重，患者曾在本单位复诊，病变面积增大、且相关表现符合外阴HSIL。

复阅外单位活检，可见表皮内有正常区域和细胞增多区域的交替出现。富于细胞的区域细胞核深染、重叠在一起，核轮廓不规则，有显著多形性，未见明显核仁。这些非典型细胞占据副基底层，但也常见表层受累。此外可见胞质更为丰富的小簇状细胞向表皮浅层出芽，类似Paget样播散。基底层和副基底层大部分并无受累。可见非典型细胞累及皮肤附属器结构。此外，表浅部位核分裂多见，未见间质浸润。

图1. 病例1组织学表现：细胞核有非典型的细胞累及表皮浅层。副基底层内可见细胞核深染、胞质稀少、核轮廓不规则的细胞，具有显著多形性，无明显核仁。部分胞质更为丰富的细胞呈单个或小簇状，呈Paget样累及表皮。

病例2为64岁女性，因外阴瘙痒、烧灼感2年就诊。既往曾在1年内对5个不同部位进行活检，前3次均提示HSIL，进行了手术切除、激光治疗，每次均有复发。第4次活检符合乳腺外Paget病，但未见浸润性腺癌；第5次再次提示HSIL。需要注意的是，该患者从未有过间隔数月的无病时间。本次入院后，安排了结肠镜、膀胱镜、CT等检查，希望确定Paget病是原发还是继发；此前活检和切除标本的病理资料一起送至本单位复阅。

组织学上，此前所有标本形态类似，都是副基底层内有富于细胞区，且累及表浅表皮。富于细胞的区域其细胞形态也和第一例相似，且同样是基底层无累及、皮肤附属器结构有累及。可见大量核分裂，未见间质侵犯。

上述高度非典型细胞簇呈Paget样播散，形态学需考虑呈Paget样表现的外阴HSIL、外阴的乳腺外Paget病、外阴黑色素瘤。免疫组化检测，这两个病例中的非典型细胞p16均为弥漫、强阳性的细胞核和胞质连续着色，累及表皮的大部分表浅区域。基底层p16为阴性。非典型细胞还表达CK5/6、34βE12（例1为强阳性，例2为中等程度阳性）、BerEP4、p40、GATA3。病例1还表达EMA，病例2还表达CK7。非典型细胞不表达的指标有CK20、GCDFP-15、单克隆CEA、HER2、S100、SOX10。

图2. 该组病例形态学及免疫组化p16，后者为细胞核和胞质连续着色，弥漫强阳性，而基底层并无受累。

尽管有免疫组化p16的弥漫表达，但因为基底层无受累，因此很难明确的鉴别Paget样HSIL和乳腺外Paget病。不过，存在类似外阴HSIL的细胞核非典型、且表达CK5 /6和p40，倾向于HSIL、伴Paget样上皮内播散，而不是外阴的乳腺外Paget病。因此上述两个病例均诊断为“Paget样外阴上皮内病变”。

第一例患者经激光治疗，3个月后活检证实为Paget样HSIL复发；新病灶再次激光治疗。第二例患者行部分外阴表浅切除，组织学证实为非浸润性Paget样HSIL，但切缘阳性，行激光治疗；后续无随诊信息。

小结

作者对Paget样HSIL（n=2）、非Paget样HSIL（n=3）、外阴乳腺外Paget病的形态特征和免疫组化特征进行了比较。Paget样HSIL的细胞中，细胞核深染，核仁不明显；而乳腺外Paget病则表现为空泡状染色质、核仁显著。此外，Paget样HSIL的细胞核分裂多见，大量凋亡小体，这些特征在乳腺外Paget病中罕见或缺失。3例乳腺外Paget病中有2例可见胞质内黏液空泡，这在Paget样或非Paget样的HSIL中都未查见。需要注意的是，Paget样HSIL及乳腺外Paget病中Paget样播散的细胞相比经典型HSIL来说，前两者核挤压在一起的特点不那么显著、胞质更为丰富、核浆比低。

对Paget样HSIL和非Paget样HSIL病变的免疫组化进行比较，基底层无受累的情况仅见于Paget样HSIL。与乳腺外Paget病相比，两种类型HSIL均表达CK5/6和p40，不表达单克隆CEA、BRST-2、HER2。另外，Paget样HSIL和外阴的乳腺外Paget并都表达CK7（但前者仅见1例）和BerEP4，这两项指标在非Paget样HSIL中均为阴性。

图3. 非Paget样HSIL形态学及免疫组化p16。

图4. 乳腺外Paget病形态学及免疫组化p16，这一免疫组化着色因为并不均一，因此判定为阴性。

总之，本文报道的两个外阴Paget样HSIL病例中，HE形态学上基底层无受累和免疫组化p16结果均类似乳腺外Paget病。这种情况下，加做其他标记如CK5/6、p40有助于明确其Paget样HSIL的性质。如将其误判为乳腺外Paget病，可能会导致不必要的检查及治疗。

参考文献

Wong J, Pina A, Mayrand MH, Rahimi K. Pagetoid Squamous Intraepithelial Neoplasia of the Vulva as a Mimicker of Vulvar Extramammary Paget Disease: Two Cases with Basal Layer Sparing. Int J Surg Pathol. 2022;10668969221137527.

doi:10.1177/10668969221137527