水通道蛋白 (AQP) 是跨膜通道蛋白，主要将水输送穿过细胞膜。已发现 AQP 在多种人类癌症中过度表达，包括前列腺癌。临床数据表明 AQP 作为生物标志物具有理想的前景。前列腺癌是一种复杂的异质性疾病，影响着全世界数百万男性。尽管分子生物学和技术创新发展迅速，但前列腺癌的生物标志物很少。目前可用于前列腺癌预后的生物标志物不足且面临挑战，因此临床实用性有限。迄今为止，已经确定了许多前列腺癌的预后和预测性生物标志物，但缺乏特异性和敏感性来指导临床决策制定。特定生物标志物在了解这种异质性疾病的自然史和复杂生物学以及确定早期治疗反应方面仍有很大的空间。累积研究表明，水通道蛋白 (AQP) 是一种膜水通道家族，可作为前列腺癌监测疾病进展的预后生物标志物。在本综述中，我们讨论了现有的前列腺癌生物标志物、它们的局限性和水通道蛋白作为前列腺癌预后意义的前瞻性生物标志物。一、简介前列腺癌 (PC) 是一种生物学异质性疾病，是男性中最常见的癌症。根据美国癌症协会的数据，2022 年仅在美国就发生了大约 268,490 例新病例和 34,500 例死亡 [ 1 ]。炎症、基因修饰和细胞增殖增加是前列腺癌发生的主要关键因素 [ 2 ]。人类前列腺癌表现出一系列独特的特征：多灶性、异质性、多变的临床进展、转移至骨骼的倾向以及雄激素非依赖性疾病形式的出现 [2 ]。男性的长期临床结果可能差异很大，即使他们被诊断出患有器官局限性疾病 [ 3]]. 就组织学和分子特征而言，患者之间和肿瘤内部存在很大差异 [ 4 ]。前列腺癌治疗的进展也受到以下事实的阻碍，即不同患者的组织学相同的癌症可能表现出广泛不同的生物学行为 [ 4 ]。这些挑战对前列腺癌的临床管理产生了重大影响。目前前列腺癌的预后变化很大，取决于癌症的程度和诊断时的分期。接受基于前列腺特异性抗原 (PSA) 测量的筛查已导致前列腺癌的早期检测，但缺乏检测大量 PSA 阴性肿瘤的特异性限制了其检测功效 [5 ]。事实上，PSA 已被证明对常见的混杂因素呈阳性，例如良性前列腺增生 [ 6 ]。因此，超过 90% 的低风险 Gleason 评分 (GS)（6 分或更少）前列腺癌患者接受积极治疗以避免潜在的癌症相关死亡 [ 7 ]。这导致了对前列腺癌过度诊断和过度治疗的担忧 [8 ]。因此，迫切需要确定新的预后生物标志物，以确定那些进展风险较高且可能受益于更积极治疗的患者，以及可能免于不必要和潜在有害干预的患者。基因组学和蛋白质组学技术的最新进展与生物信息学的进步相结合，表明在鉴定前列腺癌的几种具有诊断和预后价值的新生物标志物方面具有巨大前景 [9 ]。在本综述中，我们讨论了现有的前列腺癌预后生物标志物、它们的局限性，以及水通道蛋白作为前列腺癌预后意义的前瞻性生物标志物。2. 预后生物标志物及其在前列腺癌中的局限性预后生物标志物旨在客观地评估患者的总体结果，对于为前列腺癌患者提供重要的临床决策至关重要。除了预测临床进展外，通常认为此类预后生物标志物还提供有关疾病机制和潜在分子过程的有价值信息。尽管如此，即使经过长期的研究，预后生物标志物仍不推荐用于临床环境，尽管其中相当一部分被认为是潜在的候选者。然而，由于目前没有关于其长期临床相关性的数据，也缺乏前瞻性验证。商业上可用的预后生物标志物列表及其局限性列于表格1.有许多可用于商业基因表达特征的预后测试。这些生物标志物子集可帮助临床医生区分侵袭性前列腺肿瘤与惰性前列腺肿瘤。ConfirmMDx、前列腺核心有丝分裂测试 (PCMT)、磷酸酶和张力蛋白同源物 ( PTEN ) 基因、TMPRSS2-ERG 基因融合和 ProMark 是少数商业可用的测试 [ 24 ]。基于表观遗传学的 ConfirmMDx 检测与 DNA 癌化相关的表观遗传场效应 [ 25]. 它可用于从隐匿性癌症患者中识别活检结果为真阴性的患者。前列腺核心有丝分裂测试通过识别与未确诊前列腺癌相关的线粒体 DNA 中的大规模消耗，检测大面积正常前列腺组织中的恶性细胞 [26 ]。具有 TMPRSS2-ERG 基因融合的前列腺癌占总病例的 40% 至 80% [ 27 ]。具有临床意义的前列腺癌与基于 Epstein 标准的高尿液 TMPRSS2-ERG 水平相关，该标准使用 PSA 密度和活检特征（包括检测到的正常和肿瘤前列腺组织的百分比、Gleason 评分和肿瘤核心数）对疾病侵袭性进行分层 [ 27 ] . 有缺陷的肿瘤抑制因子参与细胞周期调节的PTEN基因与前列腺癌的不良预后稳定相关 [ 28 ]。累积的证据表明， PTEN基因缺失与进展风险、更高的格里森分级和治疗后复发呈正相关 [ 28 ]。除此之外，它还与晚期局部或转移性疾病以及死亡有关 [ 28 ]。ProMark 是另一种基于活检的前列腺癌检测，可量化生物标志物的表达并根据免疫荧光成像分析对患者的肿瘤进行分类 [ 29]]. 根据来自临床验证研究的福尔马林固定、石蜡包埋组织数据，ProMark 能够区分惰性和侵袭性疾病 [29 ]。几种活检标本的基因检测现在可用于前列腺癌患者的风险分层，例如 Prolaris、Oncotype DX 和 Decipher [ 30 ]。Prolaris 测试评估了 31 个细胞周期相关基因和 15 个管家基因的表达 [ 31 ]。结果表示为细胞周期进程 (CCP) 分数。将标准临床病理学参数与 CCP 评分相结合，可提供有关前列腺癌特异性进展和疾病特异性死亡率的预测基因组数据。该测定已在多个队列中得到验证。根据验证研究，Prolaris 可以识别可以接受保守治疗的低风险患者和可以从早期根治性治疗中获益的高风险疾病患者 [32 ]。Oncotype Dx 测试评估了 12 种癌症相关基因和 5 种管家基因的表达 [ 33 ]。结果表示为基因组前列腺评分 (GPS)。在一项前瞻性研究中，在患有极低、低和中低风险前列腺癌的男性中，Oncotype DX 已被证明可以预测基于活检的不良病理学 [33 ]。除了临床和病理测量之外，GPS 还提供独立的预测信息。使用来自非常小的活检标本的活检肿瘤体积，GPS 评估基础生物学以更准确地确定疾病侵袭性，同时考虑肿瘤异质性和采样不足 [ 34]]. Decipher 测试评估 22 种癌症相关基因。结果表示为基因组分类器评分，旨在帮助预测根治性前列腺切除术后的转移风险 [ 35]。一项高风险手术队列表明，该测定可独立预测前列腺癌死亡。这些基于基因组的测试证明了严格的质量标准，包括可重复性、线性、分析准确性、精密度，并且是预测生化复发或前列腺癌特异性生存的可靠预后工具，尽管目前不推荐将它们系统地用于前列腺癌，原因是不够充分证据。3. 水通道蛋白家族及其在正常和癌症病理生理学中的作用水通道蛋白家族是小型 (24–30 kDa) 成孔整合膜蛋白。水通道蛋白基因编码六个双层跨域整合膜蛋白，形成水通道并允许渗透梯度介导的（被动）运输（图1).
（一）水通道蛋白三维结构及其拓扑结构的表示。该图显示了 AQP 蛋白结构，这是一种由六个跨膜螺旋组成的膜结合蛋白，其羧基和氨基末端区域均位于细胞质中。所有六个跨膜螺旋都显示与五个名为 A-E 的环的连通性。( B ) 由 PyMOL 软件可视化的 AQP 单体结构（侧视图）。它显示了 AQP 中存在的六个跨膜、两个膜内和所有拓扑结构域，具有确定的位置和颜色。( C) AQP的四聚体结构（顶视图和活性形式），它由四个AQP单体链A-D（用不同颜色表示）组成，它们在中间共同形成孔隙，用于溶质被动转移。PyMOL 软件用于可视化图形。( D ) 水分子通过水通道蛋白被动转运跨膜。迄今为止，已在人类中识别出 AQP 家族的 13 种亚型 (AQP0–AQP12)，并将其分为三个亚家族 [ 36 ]。水通道蛋白的第一个亚家族是水选择性成孔蛋白，被称为经典水通道蛋白，包括 AQP0、AQP1、AQP2、AQP4、AQP5、AQP6 和 AQP8 [37 ]。对这个 AQP 亚家族进行了大量研究，这有助于更好地了解它们在生理和病理生理条件下可能发挥的作用 [ 38 ]。最近的研究表明，AQP6 和 AQP8 是非正统的水通道蛋白，因为 AQP6 具有高透水性，而 AQP8 具有独特的系统发育学，使其有别于其他水通道蛋白 [ 39 ]]. 在缺乏 AQP1 的小鼠中，尿液浓度大大受损，因为它不能集中在降支直血管、Henle 环的降支和肾近端小管的上皮 [40 ]。AQP4 是在整个中枢神经系统的星形胶质细胞中表达的主要水通道[ 40、41、42 ]。已知这种蛋白质参与大脑和脊髓之间的水传输、神经兴奋和损伤后星形胶质细胞迁移 [ 43 ]。研究报告 AQP2 和 AQP4 表达的丰度主要在肾集合管上皮细胞中 [ 44]]. 水通道蛋白的第二个亚家族由水甘油通道蛋白表示，它可渗透不带电荷的小分子、水和其他分子，如尿素、氨和甘油 [45 ]。Aquaglyceroporins 在准金属稳态中发挥重要作用，并促进亚砷酸盐和亚锑酸盐扩散 [ 46 ]。氨基酸序列比对的比较可以区分水通道蛋白和水甘油通道蛋白（AQP3、AQP7、AQP9 和 AQP10）[ 47 ]。第一个克隆的哺乳动物 aquaglyceroporin 是 AQP3，它能够促进水和甘油的运输 [ 48 ]，但是在非洲爪蟾卵母细胞中，AQP7、AQP9 和 AQP10 运输水、甘油和尿素 [ 49 ]]. 卵母细胞还允许多种溶质通过 AQP9 流动 [ 50 ]。甘油和尿素由水甘油通道蛋白转运，但人们对此知之甚少。与前两个亚家族不同，第三个水通道蛋白亚家族的特点是天冬酰胺-脯氨酸-丙氨酸 (NPA) 框周围氨基酸序列的保守性较低 [ 51]。在哺乳动物中，只有两种超级水通道蛋白，名为 AQP11 和 AQP12 [ 51 ]。这两个 AQP 的同源性小于 20%，似乎属于 AQP 的超基因家族，因为它们的 NPA 盒与其他经典 AQP 的盒有很大不同 [52 ]。目前对AQP11和AQP12的结构和功能知之甚少。AQP 的上调已在许多肿瘤类型中得到证实，例如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、肝癌、宫颈癌、卵巢癌、皮肤癌、肾癌、胃癌、食道癌、甲状腺癌和结直肠癌 [53 ]。有证据表明 AQP 在癌症转移和进展中起着至关重要的作用。在小鼠中沉默 AQP1 已被证明可以减少肿瘤生长和血管生成 [ 54 ]。研究报告说，AQP1 通过内皮细胞刺激诱导的血管生成增加是通过雌激素受体 [ 55 ]。此外，AQP3 可促进甘油转运至乳腺，通过增加细胞内 ATP 来满足生长需求 [ 56]]. 此外，AQP4 敲低抑制人胶质瘤细胞的细胞侵袭，而 AQP8 过表达促进宫颈癌细胞侵袭 [ 57 , 58 ]。研究人员还证明，AQP3 和 AQP5 的共表达与侵袭性肿瘤进展以及食管鳞状细胞癌的不良预后有关 [ 59 ]。此外，还表明沉默 AQP3 可提高前列腺癌冷冻疗法的有效性 [ 60 ]。AQP5 和 AQP9 与结直肠化疗的耐药性相关 [ 61 ]。几项研究报告了 AQP 在乳腺癌 [ 62 ]、肾细胞癌 [ 63]中的预后潜力]、卵巢癌 [ 64 ] 和肺腺癌 [ 65 ]。在这个序列中，AQPs 可以被提议作为前列腺癌的预后生物标志物。4. 水通道蛋白在前列腺癌中的表达水通道蛋白 1 (AQP1) 通过协助水穿过细胞膜来调节上皮和内皮屏障的通透性。不同水平的 AQP1 表达已被证明与癌症患者的肿瘤分期相关 [ 66 ]。一项研究报告称，AQP1 促进结肠癌、脑癌、胰腺癌和乳腺癌的间质液压力和高血管通透性 [ 67 ]。此外，AQP1 参与刺激肿瘤血管生成的渗出液或水肿液的形成 [ 67]]. 进行了 AQP1 在前列腺肿瘤和正常组织中的比较丰度和分布分析的研究。研究结果表明，AQP1 在所有正常组织的毛细血管内皮细胞中均有表达，在微血管结构中表达量略高。这表明 AQP1 的过度表达可能是血管生成的结果，并在肿瘤水肿形成或清除中发挥重要作用 [ 67 ]。另一项研究检查了良性前列腺增生和前列腺癌的标本，并证明 AQP1 主要在前列腺的小静脉和毛细血管中表达 [ 68 ]。一项临床试验（NCT00851994) 进行了评估 AQP1 浓度诊断透明细胞或乳头状肾细胞癌 (RCC) 的特异性和敏感性，方法是比较 RCC、膀胱癌、非癌性肾肿块和前列腺癌患者的尿液 AQP1 浓度 [69 ]。结果表明，AQP1 可能是一种合适的生物标志物，在 RCC 患者的尿液样本中具有优异的特异性和敏感性。另一项研究报告说，细胞密度诱导的细胞周围缺氧和氯化钴 (II) (CoCl(2)) 诱导的缺氧会使 p38 丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 磷酸化，从而增强 AQP1 表达 [66 ]。此外，蛋白激酶 C (PKC) 和细胞内钙离子 (Ca 2+) 激活 p38 MAPK 通路增强 AQP1 表达。AQP1 表达的诱导也取决于较低的氧气 (O2) 水平 [ 66 ]。其中一项研究强调，某些分泌蛋白间接诱导 AQP1 表达 [ 70 ]。其他研究报告称，营养不良会增加癌症等非传染性慢性疾病的患病率[ 71、72 ]。在另一项研究中，研究人员发现营养不良大鼠模型中 AQP1 表达增加和氧化应激水平共同导致后代前列腺癌发生 [ 73]]. 一项研究评估了前列腺癌中 AQP1 的表达及其临床病理学意义。成对的恶性和良性前列腺组织的组织微阵列分析显示，在具有低和高格里森评分的 17.2% 标本中，AQP1 的表达较高。AQP1 过表达与较高的 Gleason 评分呈正相关，与较高的病理分期和生化复发有关 [ 74 ]。转录组学分析表明，AQP1 转录水平升高与前列腺癌患者的生存率低下显着相关 [ 58 ]。水通道蛋白 3 (AQP3) 通道蛋白运输水、非离子小溶质（如尿素和甘油）以及其他小溶质穿过细胞膜 [ 75 ]。据报道，结肠癌 [ 76 ]、肺癌 [ 77、78 ]以及食管和口腔鳞状细胞癌 [ 79 ] 中存在异常的 AQP3 表达。基于 cDNA 微阵列的研究表明，前列腺癌细胞表现出 AQP3 蛋白的过度表达 [ 80 ]。陈等。(2015) 表明，通过减少细胞外信号调节激酶 (ERK) ½ 激活，小干扰 RNA (siRNA) 对 AQP3 的沉默抑制了前列腺癌细胞的运动和侵袭 [80 ]]. 该研究还表明，AQP3 通过激活 ERK 信号通路上调前列腺癌中基质金属蛋白酶 3 的表达及其分泌 [ 80]。AQP3 在正常人前列腺细胞中的亚细胞定位仅限于细胞膜，而在前列腺癌中，AQP3 通常位于细胞质中 [ 81 ]。此外，AQP3 的定位仅限于前列腺正常上皮细胞的基底外侧细胞膜。然而，在癌症中，在细胞膜上未观察到 AQP3 表达。Nejsum 和 Nelson，（2007）证实 AQP3 在细胞间接触形成的早期阶段与 E-钙粘蛋白共定位 [ 82]]. AQP3-E-钙粘蛋白的共定位取决于 E-钙粘蛋白的水平，增加的 E-钙粘蛋白水平会同时增加前列腺上皮细胞质膜中的 AQP3 表达 [ 83 ]。另一项研究报告称，RAS（例如原癌基因 A (RalA)）的敲低促进了质膜上 AQP3 表达的增加 [ 83 ]。RalA 的缺失抑制了前列腺癌细胞中的细胞运动和侵袭。该机制研究表明，AQP3 在前列腺癌中的重新分布是通过 RalA/PKA/cAMP 信号通路发生的 [83 ]。缺氧在 AQP3 表达及其细胞定位中的作用表明，慢性和急性缺氧在质膜中 AQP3 的适应中起着至关重要的作用 [84 ]]. 汗等。(2021) 证明 AQP3 基因的调节通过前列腺癌中的雌激素反应元件 (ERE) 发生 [ 85 ]。水通道蛋白 5 (AQP5) 是一个小型疏水整合跨膜水通道蛋白家族的雄激素调节成员，可调节细胞水稳态和生长信号。AQP5 在结肠癌 [ 86、87 ]、肺癌 [ 88 ]、宫颈癌 [ 89 ]、白血病 [90 ]、食管癌 [ 68 ]、卵巢癌 [ 91 ]和肝癌 [ 92 ] 中过表达。研究表明 AQP5 表达与PTEN缺失和 ERG 阳性有关。在 ERG 阳性 (15.5%)、ERG 阴性 (5.8%)、PTEN缺失 (14.7%) 和无PTEN中观察到 AQP5 阳性删除 (9.4%) 前列腺癌。值得注意的是，AQP5 阳性和 AQP5 阴性都与疾病侵袭性相关 [ 93 ]。Pust 等人研究了 AQP5 的临床意义及其与前列腺癌关键基因组改变的相关性。(2016) 在包含 12,427 个前列腺肿瘤的组织微阵列上 [ 93]. 该研究表明，AQP5 在正常前列腺上皮细胞中的表达较低，而在前列腺癌中，其表达呈二分法。在 10,239 个可解释的肿瘤中，免疫染色显示 25.0% 阴性、32.5% 弱、32.5% 中等和 10.0% 强 AQP5 染色。此外，另一个研究小组试图通过评估 60 个前列腺癌标本和前列腺癌细胞系中的 AQP5 表达，提出 AQP5 作为预后生物标志物。结果显示，31.7%（19 名）患者表现出高水平的 AQP5 表达，50.0%（30 名）表现出中间水平，18.3%（11 名）表现出 AQP5 缺失。AQP5 表达增加通常伴随着与 TNM 分期和淋巴结转移相关的基因扩增。然而，肿瘤大小和年龄与 AQP5 表达之间的关联并不值得注意。94 ]。相反，转录组学分析显示 AQP5 mRNA 水平升高与生存率低下高度相关 [ 58 ]。Park 和 Yoon (2017) 进行的一项研究表明，AQP5 表达与肿瘤和非肿瘤组织呈负相关，并且与临床病理学参数无关 [ 74 ]。水通道蛋白 9 (AQP9) 的过度表达与肾癌、肝癌、肺癌、结直肠癌、脑癌、卵巢癌、前列腺癌和肝癌有关 [ 95 ]。AQP9 在良性和恶性阶段的前列腺上皮细胞的细胞质中都有表达 [ 48]。转录组学分析表明，升高的 AQP9 mRNA 水平与较差的存活率呈正相关 [ 58 ]。AQP9 基因调控通过前列腺癌中的雌激素反应元件 (ERE) 发生 [ 85 ]。一个研究小组评估并证实了 AQP9 在前列腺癌中的雄激素依赖性上调 [ 96]]. 一项研究探讨了 AQP9 在前列腺癌 PC3 细胞、前列腺癌样本和邻近癌组织中的雄激素非依赖性表达 [ 97 ]。PC3 细胞中的 AQP9 基因沉默会抑制增殖。此外，AQP9 的缺失会降低抗凋亡蛋白 Bcl-2 的表达并增加凋亡蛋白的表达（裂解的半胱天冬酶 3 和 Bax），这表明 AQP9 调节前列腺癌中的细胞凋亡。AQP9 表达也影响前列腺癌细胞的运动性和侵袭性。深入分析表明，AQP9 的缺失导致 ERK1/2 磷酸化减少，这表明 ERK 通路的激活需要 AQP9 通道蛋白 [ 97 ]。其他几种 AQP，例如 AQP4、AQP7、AQP8、AQP10 和 AQP11，也在转录水平的前列腺癌细胞和良性和恶性人类前列腺组织中过表达。免疫荧光显微镜证实了人类前列腺组织中的 AQP4 和 AQP7 蛋白表达 [ 98 ]。已在前列腺癌中表达的 AQP 列表显示在表 2.5. 水通道蛋白是否可以作为前列腺癌的预后生物标志物？目前的前列腺癌预后情况涉及各种生物标志物，这些生物标志物可用于前列腺癌的初步检测，但它们在鉴别恶性进展方面的作用仍然不可靠。在这个方向上，研究表明水通道蛋白有能力作为前列腺癌预后的成功生物标志物竞争。水通道蛋白在维持水平衡方面发挥着重要作用，包括细胞迁移、细胞扩张和细胞粘附促进，以及水通道蛋白表达与肿瘤分级之间的显着关联 [53 ]]. 多项研究结果表明，AQP1、AQP2、AQP3 和AQP5等 AQP 已被证实是肝细胞癌、乳腺癌、肺腺癌和结直肠癌的有用生物标志物 [53、61、85 ]。然而，AQPs 作为预后生物标志物相关的研究在前列腺癌中受到限制。Park 和 Yoon (2017) 首次报道，AQP1 可以作为前列腺腺癌生化复发的预后因素 [ 74 ]。在另一项研究中，研究人员测量了前列腺癌组织和细胞系中的 AQP5 表达，并确定其表达与肿瘤 (T)、淋巴结 (N) 和转移 (M) (TNM) 分期高度相关 [94 ]]. 尽管包括 AQP1、AQP3、AQP5 和 AQP9 在内的 AQP 已显示出有助于前列腺癌预后的重要作用，但在将 AQP 鉴定为用于前列腺癌的生物标志物方面进展甚微。前列腺癌患者的 OncoPrint 数据分析进一步揭示了 AQP1、AQP3、AQP5 和 AQP9 被开发为前列腺癌预后生物标志物的可能性（图 2).
AQPs 表达状态与格里森评分。基于癌症基因组图谱 (TCGA) 数据集的 AQP1、AQP3、AQP5 和 AQP9 表达状态与前列腺腺癌 (PRAD) 中的格里森评分。结果表明，AQP1 与格里森评分呈正相关；随着格里森评分的逐渐增加，AQP1 在前列腺肿瘤中的表达增加。AQP3 表达也与肿瘤进展呈正相关，但在具有高 Gleason 评分（GS，9-10）的晚期前列腺肿瘤中，观察到其表达减少。此外，在前列腺癌进展过程中观察到 AQP5 和 AQP9 的表达逐渐减少，这与其表达呈负相关。对 AQP1、AQP3、AQP5 和 AQP9 之间蛋白质-蛋白质相互作用的研究已经确定了一些在驱动细胞过程中起关键作用的关键分子，这些过程包括细胞-细胞粘附、增殖、迁移、血管生成和干性。蛋白质-蛋白质相互作用搜索显示，主要的水通道蛋白如 AQP1、AQP3、AQP5 和 AQP9 与其他蛋白质相互作用，包括雄激素受体 (AR)、信号转导和转录激活因子 (STATs) (STAT5A、STAT3)、sma 和 mad 相关蛋白 (SMAD) (SMAD2、SMAD3 SMAD4)、干性相关转录因子如 SOX2、SOX9、SOX11、NANOG、MYC、表观遗传修饰因子如 zeste 2 多梳抑制复合物 2 (EZH2) 增强子、zeste 12 蛋白同系物抑制因子(SUZ12)、kruppel 样因子（KLF1、KLF4）和转录组调节因子，包括 E2F1、环 AMP 反应元件结合蛋白 1 (CREB1)、锌指蛋白 281 (ZNF281)、Yes 相关蛋白 1 (YAP1)。其中一些蛋白质，包括 AR、SMAD、NANOG、EZH2 和 KLF，已证明对晚期前列腺癌具有预后意义。Rebello 等人。(2021) 回顾了 AR 在前列腺癌进展中的作用 [2 ]。雄激素剥夺疗法可抑制未接受激素治疗的前列腺癌，但经过一段时间后，前列腺肿瘤会适应在低水平雄激素下生存。KLF 作为 AR 激活剂发挥作用，并与前列腺癌进展呈正相关 [ 100 ]。刘等人。(2020) 确定了 NANOG 在前列腺癌干细胞增殖中的作用及其通过 SMAD 信号通路的调节 [ 101 ]。NANOG 沉默可减少 TGF-β/SMAD 信号成分中的磷酸化事件，从而抑制前列腺癌干细胞增殖、细胞周期停滞和诱导细胞凋亡 [102 ]]. EZH2 在前列腺癌中的过表达促进其进展，而 EZH2 的下调抑制细胞增殖、细胞周期和体外侵袭，以及体内肿瘤减少 [ 103 ]。这些分子的一个子集与 AQP 一起可能比单个分子对前列腺癌具有更好的预后能力。需要更多的研究来证实这一假设（图 3).
AQP 与前列腺癌中其他蛋白质的蛋白质-蛋白质相互作用分析。据我们所知，包括 AQP2、AQP4、AQP7 和 AQP8 在内的其他 AQP 的预后意义仍然是个谜。初步研究表明，这些 AQP 与前列腺癌的发生、进展和治疗后的复发发展呈正相关。需要更多的研究来确定 AQP 作为前列腺癌的预后生物标志物。6. 结论和未来方向总之，过去十年的研究表明，AQP 在癌症中发挥着重要的生物学作用，有助于细胞增殖、迁移和肿瘤生长等关键细胞过程。结构和功能评估研究强调了正常和前列腺癌组织中 AQP 蛋白表达、定位和关键生物学功能之间的密切生物学关系，其中异常的 AQP1、AQP3 和 AQP5 表达与肿瘤发生和转移相关。为了克服前列腺癌的预后挑战，包括分期、分级和淋巴结状态，迫切需要额外的生物标志物。以往研究的研究结果表明，AQPs 具有作为前列腺癌预后生物标志物的潜力。研究调查发现 AQP1 和 AQP5 可以作为前列腺癌的预后生物标志物。我们的分析显示 AQP1 和 AQP3 具有预后价值，可以单独或与其他已识别的网络蛋白一起开发为预后生物标志物。但是，仍然需要进一步调查。了解未识别的 AQP 病理生理学对于将其他 AQP 识别为前列腺癌的预后生物标志物也是必不可少的。Kushwaha PP, Verma S, Gupta S. Aquaporins as Prognostic Biomarker in Prostate Cancer. Cancers (Basel). 2023 Jan 4;15(2):331. doi: 10.3390/cancers15020331. PMID: 36672280; PMCID: PMC9856769. |
