 2020年，全球每年大约有140万男性被诊断为前列腺癌，在发达国家大多患者属于局限性前列腺癌。低危前列腺癌常选择外放疗、前列腺切除术和近距离放射治疗，以减少毒性。局部前列腺癌的复发概率与风险分层相关，当前对中高风险局限性前列腺癌患者风险分层存在挑战，复发概率差异较大。 目前尚无基于生物标志物的精准放疗分级。一个重要的尚未解决的临床问题，是前列腺肿瘤患者大分割放疗(增加每次或每天的放疗剂量，总疗程缩短，目的是减少因肿瘤在治疗过程中的增殖对疗效的影响)是否与常规分割放疗效果相当。因此，临床上需要可靠的肿瘤生物标志物组合指导放疗决策，且兼顾临床可及性，患者可负担。CHHiP放疗分级试验的一项亚组研究，评估多个预后蛋白标志物，是否有助于常规和大分割放疗分层。 最新一期柳叶刀子刊，英国癌症研究院科学家Navita Samaiah等发表了 “Multi-candidate immunohistochemical markers to assess radiation response and prognosis in prostate cancer: results from the CHHiP trial of radiotherapy fractionation”的研究，发现蛋白生物标志物Geminin、Ki67和PTEN可预测放疗反应。该结果进一步确认了这些蛋白生物标志物在前列腺癌风险分层中的价值。
已有研究表明，局部前列腺癌细胞增殖、缺氧、凋亡、细胞周期检查点、生长因子信号转导和炎症蛋白生物标志物与放疗预后相关，有助于局部前列腺癌治疗决策。然而，尚未对比多个蛋白生物标志物组合的分析效果。当前商业化的基因表达检测试剂盒Decipher，尽管可改善前列腺癌风险分层，鉴别预后不良高危人群，但价格昂贵，且肿瘤标本有限的情况影响检测。 蛋白标志物组合 CHHiP是一项全球最大的非劣效性研究，旨在明确大分割放疗对局限性前列腺癌的疗效和安全性。该临床研究为评估生物标志物可否指导放疗决策提供了一个独特的机会。该研究对已知的可预测前列腺癌放疗后复发的多个蛋白生物标志物进行免疫组化（IHC）检测。 包括细胞增殖标志物Ki67、细胞周期检查点蛋白p53，以及MDM2和p16。  ·P53是一种重要的抑癌基因，如果出现DNA损伤，G1/S检验点会阻止DNA复制起始。 ·MDM2是癌基因，与p53结合后抑制其功能，促进p53蛋白降解。 ·p16基因是一种抑癌基因，在细胞周期G1期调控中起重要作用，使细胞周期阻滞于G1期，在细胞衰老中发挥作用。 缺氧诱导因子1α（HIF1α）、血管内皮生长因子（VEGF）和骨桥蛋白（OPN）也与放疗后复发相关。 ·HIF-1α在缺氧条件下代谢调节中起核心作用。 ·VEGF是肿瘤新生血管形成过程中最关键的血管刺激因子。 ·骨桥蛋白（OPN）是一种骨唾液蛋白，促进肿瘤进展，通过HIF1α和VEGF释放调节信号。 抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）和促凋亡蛋白Bax差异表达也与前列腺癌放疗后复发相关。 ·PTEN基因突变能够与PI3K–AKT–mTOR通路异常激活相关，进而导致肿瘤发生。 ·PTEN蛋白缺失和表皮生长因子受体（EGFR）扩增均对前列腺癌放疗复发有重要预测价值，其他还包括促炎因环氧合酶2（COX2）。 免疫组化用于预后预测的优劣势 IHC临床应用广泛，基于抗原-抗体结合研究感兴趣的目标蛋白标志物。尽管有其优点，但基于IHC的蛋白标志物检测尚未用于临床治疗分层。主要原因在于难以将多个生物标志物整合到一个分析中。既往数字病理发展历史局限性，也限制了前列腺癌创新性组织病理学方法开发，随着人工智能技术的进步，可通过自动图像分析进行智能判读。 关于CHHiP CHHiP试验（CRUK/06/016；ISRCTN97182923）将3216例局限期前列腺癌患者，随机分组到常规分割（7.4周，74Gy/37次）或2个大分割方案选其一（4周，60Gy/20次或3.8周，57Gy/19次）。该研究招募病人的时间为2022年10月18日至2011年6月17日，平均中位随访时间为9.2年。 Trans CHHiP（CRUKA12518），是CHHiP试验的平行亚组研究，收集了英国107个病理中心2047例组织样本。Trans CHHiP旨在评估如上IHC标志物，并得到一组可改善前列腺癌患者分层的标志物。
前列腺癌生化复发（BCR）预测标志物筛选 经过多重检验（10%FDR），PTEN、Geminin、平均Ki67和最大Ki67是与前列腺癌生化复发相关的预后指标。进一步多变量拟合，PTEN和Geminin仍具有预后价值。值得注意的是，PTEN缺失与PTEN野生型的比值比为2.70（95%CI 1.66–4.40），表明PTEN缺失患者，复发几率几乎是PTEN野生型患者的三倍。同样，Ki67的比值比为1.08（95%可信区间1.02–1.14）表明，Ki67染色增加1%，复发几率相对增加8%。 同样，Geminin的比值比为1.07（95%可信区间1.01–1.13），表明Geminin染色增加1%，复发几率相对增加7%。此外，Ki67或Geminin增加10%，复发几率分别增加80%或70%。Ki67是病理科常规免疫组化检测的标志物，Geminin检测需要单独的蛋白质阻断剂，因此将Geminin从多变量模型移除，然后重新调整模型。 平均Ki67可显著预测生化复发，PTEN损伤也可呈现显著预测生化复发的趋势。用似然比检验对比了有和无Geminin指标的模型，得出的值为0.026，表明Geminin显著提高模型的拟合度。 总之，该研究表明蛋白生物标志物PTEN Ki67和Geminin可以预测前列腺癌放疗后复发，且独立于已知风险因素，例如Gleason分级，前列腺特异性抗原（PSA）和T分期。PTEN预后模型最为显著，然而，Ki67可能比Geminin更适合临床应用。该研究的蛋白生物标志物，有助于帮助局限期前列腺癌治疗分层。 参考资料 Wilkins A, Gusterson B, Tovey H, et al. Multi-candidate immunohistochemical markers to assess radiation response and prognosis in prostate cancer: results from the CHHiP trial of radiotherapy fractionation. EBioMedicine. 2023 Feb;88:104436.
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