|
2021版WHO胸部肿瘤分类（第5版）做了一些更新，如胸膜肿瘤和心包肿瘤合并成一个章节，而2015版WHO分类，心包肿瘤被归类为心脏肿瘤。本综述的目的是总结胸膜和心包肿瘤分类的最新进展。 01 简 介 虽然三种主要的组织学亚型（上皮样、双相性和肉瘤样）保持不变，但自2015年以来，间皮肿瘤的分类发生了显著变化（表1），并提供了各疾病实体基本和理想的诊断标准（表2）。前缀“恶性”已从局限性和弥漫性间皮瘤去除，因为所有间皮瘤现在被认为是恶性的。高分化乳头状间皮瘤（WDPM）基于其相对惰性的生物学行为而被重新命名为高分化乳头状间皮肿瘤（WDPMT）。 2015版WHO分类认可了间皮瘤病理领域的一些有前景的进展，包括具有预后意义的组织学特征、上皮样弥漫性胸膜间皮瘤的核分级系统，以及免疫组化检测BAP1表达缺失和FISH检测CDKN2A纯合性缺失可以鉴别间皮瘤与反应性间皮增生，但这些进展直到2021版才被完全纳入。随着对间皮瘤基因组学研究的深入，人们对原位间皮瘤（MIS）这个新的实体认识增加，MIS的诊断标准已经建立，并纳入在2021版WHO分类中。
02 胸膜间皮瘤的重大进展 1.高分化乳头状间皮瘤（WDPM）更名为高分化乳头状间皮肿瘤（WDPMT）WDPMT定义为乳头状结构肿瘤，被覆一层温和无间质浸润的间皮细胞（表2；图1A和图1B）。这种罕见肿瘤的准确诊断需要对整个病变进行组织学检查，以除外浸润性弥漫性间皮瘤浅表取样的可能性。WDPMT典型表现为脏胸膜或壁胸膜的树枝状肿块或结节。一些WDPMT病例有石棉暴露史，但由于这种肿瘤的罕见性，没有足够的数据明确病因。 WDPMT的乳头轴心是少细胞性的，可呈黏液样到纤维血管样或玻璃样，没有炎症（图1C）。表面衬覆单层扁平至立方形间皮细胞，核仁不明显，无核分裂象，传统间皮标记物的免疫组化阳性。 CDKN2A纯合性缺失在WDPMT中未见报道，BAP1表达通常保留，BAP1缺失仅在伴发或继发弥漫性间皮瘤的特殊病例中有报道。
图1 高分化乳头状间皮肿瘤 （A）树枝状纤维血管乳头轴心，衬覆一薄层（B-高倍）温和间皮细胞，无基质侵袭。（C）本样例透明变性的纤维血管乳头轴心突岀了WDPMT的组织学。 2.原位间皮瘤（MIS） MIS现在被认为是一个独立的实体，被认为是浸润性间皮瘤的前驱病变。诊断需要组织学、免疫组化和/或分子、临床和影像学多学科联系（表2）。MIS定义为单层相对温和的间皮细胞沿着胸膜表面生长（图2A），免疫组化检测BAP1或MTAP表达缺失，或FISH检测CDKN2A纯合性缺失（图2B）。多数时候细胞呈立方形，核仁不明显。 MIS诊断的确立必须排除浸润性间皮瘤。仅依靠胸水细胞学标本不能鉴别MIS与浸润性间皮瘤。后者的判定需要是否存在浸润性肿瘤的信息，这些信息可从胸膜直接观察或影像学联合胸膜活检获得。根据定义，影像学或胸膜直视检查必须没有肿瘤证据。诊断应在胸膜多个部位取材（理想大小为100-200 mm2），并结合临床和影像学资料。 尽管已有报道MIS活检诊断后12-92个月（中位数：60）发生进展，但MIS能持续多久而不进展为浸润性间皮瘤尚不清楚。
图2 原位间皮瘤 （A）典型表现为非常温和的立方细胞沿着胸膜表面生长。（B）BAP1免疫组化显示细胞核染色缺失。 3.胸膜弥漫性上皮样间皮瘤具有预后意义的组织学特征 弥漫性间皮瘤的主要组织学类型一直是反映预后的主要指标，众所周知，肉瘤样和双相性间皮瘤患者的总生存期较上皮样间皮瘤患者差很多。2021版分类中正式地纳入了结构类型、细胞学特征和间质特征（图3）。 弥漫性上皮样间皮瘤提示预后较好的组织学特征包括管状乳头状、小梁状或腺瘤样结构类型，淋巴组织细胞样细胞学特征，或存在黏液样间质（图3F）。弥漫性上皮样间皮瘤提示预后不良的组织学特征包括微乳头结构（图3C）、实体型（图3A），具有横纹肌样或多形性细胞学特征，或存在坏死。 间皮瘤的多形性细胞学特征是肿瘤细胞具有明显的间变性、奇异的细胞核，和/或多核肿瘤巨细胞（图3B）。在2015版WHO分类中，具有多形性特征的间皮瘤被归为上皮样肿瘤，而在2021版分类中，这些肿瘤根据共存的肿瘤细胞形态学而分为上皮样、双相性或肉瘤样。 淋巴组织细胞样间皮瘤可显示类似淋巴瘤或淋巴上皮癌的形态学特征。特征是显著的CD8+淋巴细胞浸润，掩盖了组织细胞样的多形性恶性间皮细胞（图3E）。尽管具有淋巴组织细胞样细胞学特征的间皮瘤以前被归类为上皮样间皮瘤，但2021版WHO分类建议根据肿瘤细胞形态归入上皮样、双相性或肉瘤样。 具有移行（上皮-肉瘤过渡型）细胞学特征的间皮瘤表现为肿瘤细胞细长而饱满，有黏附性，形态上介于上皮样和肉瘤样之间，呈片状生长模式（图3D）。在2021版WHO分类中，由于最近的研究显示存在移行特征与预后较差相关，具有移行特征的肿瘤现在被归类为肉瘤样。因此，如果在其他上皮样肿瘤中可见移行特征，则根据标本类型和移行性特征的百分比将其归类为双相性间皮瘤。 因为大多数肉瘤样间皮瘤患者的预后非常差，在这些肿瘤中很少有具有预后意义的组织学特征。然而，具有淋巴组织细胞样特征的肉瘤样肿瘤预后较好。
图3 弥漫性间皮瘤的结构类型、细胞学特征和间质特征 （A）实体型结构类型；（B）多形性细胞学特征；（C）微乳头状结构类型；（D）上皮-肉瘤过渡型细胞学特征；（E）淋巴组织细胞样细胞学特征；（F）丰富的黏液样间质。 4.胸膜弥漫性上皮样间皮瘤的核分级系统 2021版WHO分类新增了胸膜弥漫性上皮样间皮瘤的二级核分级系统（表3），该分级结合了核异型性（图4）、核分裂象和有无坏死。2021版WHO分类采用了EURACAN/IASLC（欧洲罕见成人实体癌参考网络和国际肺癌研究协会）提案中描述的核分级系统，应根据显示最高分级特征的区域将肿瘤分为低级别或高级别。所有核Ⅰ级（伴/不伴坏死）和核Ⅱ级（不伴坏死）归类为低级别，而核Ⅱ级（伴坏死）和所有核Ⅲ级（伴/不伴坏死）归类为高级别。2021版WHO分类建议在上皮样弥漫性胸膜间皮瘤活检和切除标本中常规报告EURACAN/IASLC核分级，以帮助识别可能表现更有侵略性的肿瘤。
图4 弥漫性胸膜间皮瘤核异型性评分 （A）轻度，1分；（B）中度，2分；（C）重度，3分。 5.免疫组化在间皮瘤诊断中的应用 具有膜和胞质染色的Claudin-4已成为间皮瘤和转移性癌鉴别诊断中可靠的癌细胞标志物，相比传统癌细胞标志物，该标志物具有较高的灵敏度（77%-100%）和特异度（99%-100%）。 免疫组化检测BAP1和EZH2表达缺失以及FISH检测CDKN2A纯合性缺失已成为鉴别良性间皮增生与间皮瘤的可靠的标志物（图5），但不适用于鉴别间皮瘤与其他恶性肿瘤。另外，由于MTAP和CDKN2A均位于9p21区紧邻的位置，MTAP免疫组化胞质表达缺失可见于约90%具有CDKN2A纯合性缺失的肿瘤内。因此临床实践中可用MTAP免疫组化作为反映 CDKN2A缺失的替代性标志物。值得注意的是这些标志物对弥漫性胸膜间皮瘤具有不同的灵敏度，因此，免疫组化检测BAP1、EZH2或MTAP表达阳性或FISH检测缺乏CDKN2A纯合性缺失不能排除弥漫性胸膜间皮瘤的诊断。
图5 良恶性间皮增生的鉴别诊断 免疫组化检测（A）BAP1和（B）MTAP表达缺失，以及（D和C）FISH检测CDKN2A纯合性缺失可支持间皮瘤诊断。 6.胸膜弥漫性间皮瘤病理报告标准 2021版WHO分类提供了弥漫性间皮瘤报告建议和模板，以协助手术切除标本（即扩大胸膜切除术/剥除术[EPD]和胸膜外肺叶切除术[EPP]）和其它所有小标本（即较小的活检标本和细胞学标本）的报告诊断（表5）。 在切除标本中，双相性间皮瘤的诊断标准仍然是上皮样和肉瘤样成分均至少10%，但在小标本中则不再要求占比阈值。无论标本类型如何，双相性间皮瘤应报告肉瘤样成分的百分比。在切除标本中，如果超过50%的肿瘤具有促结缔组织增生特征，则可诊断为促结缔组织增生性间皮瘤。小活检标本中，当这些形态学特征存在时，建议用“伴有促结缔组织增生性特征”描述。 对于上皮样弥漫性间皮瘤，级别（高或低）以及所有可见结构类型和/或细胞学和/或间质特征都应报告。在切除标本中，应报告每种结构/特征的百分比。对于小标本，报告应包括“伴有..结构/特性”。 对于切除标本，病理报告中应包括TNM分期。
注：a当诊断为双相性间皮瘤时，应注明肉瘤样成分的百分比。 7.遗传学 自2015版WHO分类以来，大规模测序研究促进了对弥漫性间皮瘤基因组图谱的理解。大多数研究集中于改进胸膜间皮瘤的组织学分类和预后分层，并揭示了肿瘤内基因组异质性。由于在大多数商业化的NGS平台上缺乏可识别的药物靶点，目前不建议将检测药物反应的预测性生物标志物作为常规临床实践。 间皮瘤的体细胞突变负荷很低，通常每兆碱基少于两个非同义突变，并且在组织学亚型之间没有差异。体细胞拷贝数改变主要是缺失，CDKN2A缺失是最常见的遗传学事件。CDKN2A纯合性缺失在肉瘤样间皮瘤中最常见，其次是双相性和上皮样，是恶性间皮瘤的公认诊断标志。最常见的突变基因有BAP1、NF2、TP53、SETD2、DDX3X、ULK2、RYR2、CFAP45、SETDB1和DDX51。 03 我的观点 1. 2021版WHO分类新增和调整了部分疾病的命名和分类：（1）将不同部位发生的同源性肿瘤进行了合并，因此旧版的“胸膜肿瘤”和“心包肿瘤”合并为新版的“胸膜和心包肿瘤”章节。（2）“高分化乳头状间皮瘤”更名为“高分化乳头状间皮肿瘤”，由于其生长缓慢，且在完整切除后具有良性的临床病程。（3）“恶性间皮瘤”更名为“间皮瘤”，因为新版中所有间皮瘤均为恶性。（4）新增了原位间皮瘤。原位间皮瘤是否独立存在是一个有争议的话题，最早认为可能是浸润性间皮瘤的表面扩散，但由于现已能通过免疫组化和FISH检测来鉴别，因此2021版分类首次纳入了原位间皮瘤。 2. 间皮瘤可根据病理学形态特征分为上皮样、双相性、肉瘤样。而上皮样间皮瘤具有多种组织学亚型，最近的研究发现上皮样间皮瘤的多种结构类型和特征与预后有关，也发现了核异型性和核分裂象是其独立的预后标志，因此2021版纳入了上皮样间皮瘤具有预后意义的组织学特征，以及制定了上皮样间皮瘤的核分级系统，这些有助于患者的风险分层和管理。 参考文献 1. Sauter JL, Dacic S, Galateau-Salle F, Attanoos RL, Butnor KJ, et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Pleura: Advances Since the 2015 Classification. J Thorac Oncol 2022；17:608-622 2. 冯安宁, 孟凡青, 张声. 第5版WHO胸部肿瘤分类中胸膜及心包肿瘤部分解读.中华病理学杂志. 2022；51:393-399
陶 媛 硕士研究生 · 南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）呼吸与危重症医学科
吉宁飞 主任医师 · 博士，副教授，主任医师，硕士生导师 · 南京医科大学第一临床医学院呼吸系病教研室副主任 · 江苏省医师协会呼吸医师分会常委
黄 茂 主任医师 · 博士，教授，主任医师，博士生导师 · 南京医科大学第一临床医学院呼吸系病教研室主任 · 中华医学会呼吸病学分会委员 · 江苏省医师协会呼吸医师分会会长 仅供医务人员参考 |
|
|
来自： qianzhaozvvc3r > 《病理，职业》
