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本文是《新冠致病病理》的第6篇。如果您感染新冠后有如下症状或病症： 微血管病、血栓、糖尿病或高血糖、高血压、心脏病、肾炎、神经功能障碍、免疫功能失调等等，那么本文研究的病理和治疗方案可能对您非常重要。本系列专题初步计划有如下板块，未来随着新的研究出现，作者会不断追踪更新本系列。希望看已发布文章的朋友请观看合集：点击“正分子”头像->“正分子主页”->合集->新冠病理学->收藏
持续更新中…… 假设有一个大反派，要尽可能隐秘地结束尽可能多人的生命，并且他只能选择从人体中去除一样蛋白质以成这项任务。这种蛋白质是什么？ ——对了，就是今天的主角：血管紧张素转化酶2，（ ACE2能中选不是因为它对生命不可或缺，实际上构成人体的大约10万种蛋白质没有一样是多余的，缺少任何一种都可能导致生病，甚至付出生命的代价。 ACE2中选是因为它的减少在人群中很普遍并且会引发很多种常见疾病。ACE2的缺失会导致血管紧张素II（ANGII）的大量上调，这种激素和所有的衰老病理有关，而是在全身器官中发展出和衰老相关的各种病理和慢性疾病，比如炎症和组织损伤、氧化应激毒性、以及随之而来的各种微血管疾病、癌症、神经变性、心脏病、猝死、慢性肾功能障碍、认知功能障碍、糖尿病和自身免疫等种种疾病。【1】 从表面上看，受害者是得上了各种常见的慢性病，衰老、虚弱直至死亡，没有任何作案痕迹，简直完美。 很不幸，新冠病毒的攻陷人体的第一个关卡，就是ACE2。 肾素-血管紧张素系统（RAS）、血管紧张素和ACE2肾素-血管紧张素系统( RAS ) 是人体调节血压、体液和电解质平衡以及全身血管阻力的激素系统。 当肾血流量减少时，肾脏中的肾小球旁细胞将肾素原（已存在于血液中）转化为肾素并将其直接分泌到循环中。然后血浆肾素将肝脏释放的血管紧张素原转化为称为血管紧张素 I的十肽。血管紧张素I是没有活性的。血管紧张素 I 随后被存在于血管内皮细胞表面的血管紧张素转换酶(ACE) 转化为血管紧张素 II（一种八肽）。血管紧张素 II 的寿命很短，约为 1 至 2 分钟。然后，它被存在于许多组织中的红细胞和血管内壁的血管紧张素酶迅速降解为称为血管紧张素 III的七肽。 血管紧张素 II 是一种有效的血管收缩肽，作用于主要位于血管内皮的1型血管紧张素II受体（AT1R），促进血管变窄，从而导致血压升高。血管紧张素 II 还刺激肾上腺皮质激素醛固酮的分泌。醛固酮导致肾小管增加钠的重吸收，从而导致水被重吸收到血液中，同时导致钾的排泄（以维持电解质平衡）。这会增加体内 细胞外液的体积，从而增加血压。这条驱动体系被称为ACE-ANG-II-AT1R轴，它像汽车的传动轴一样，通过一级一级的联动，最终将整个血压升高【2】 高血压药物研发主要是针对RAS系统上的各个靶点展开。通常会有抑制肾素、抑制ACE、阻滞血管紧张素受体等思路，高血压病友常吃的普利类药物就是ACE抑制剂，沙坦类药物就是ACE抑制剂，而克仑类药物则是肾素抑制剂。【3】  RAS系统和血压调节的原理 虽然医学界很早就发现了RAS系统调节血压的秘密，但迟至2000年，两个独立的小组才分别同时发现ACE2。 ACE2是血管紧张素转化酶（ACE）第一个被发现的旁系同源体，ACE2的基因位于人类基因组中的X染色体，编码的蛋白由805个氨基酸组成，与ACE的氨基酸序列相似度为42%，是一个带有锌离子的金属蛋白。 ACE2 最大的作用是将血管紧张素I和血管紧张素II分别转化为血管紧张素(1-9)和血管紧张素(1-7)。血管紧张素(1-7)则作用于MAS受体，它起到和AT1R受体相反的作用，包括降低血压、刺激一氧化氮合成、抑制MAPK/ERK途径与TGFβ途径、以及抑制活性氧物质的生成，因此在心血管组织中有舒张、降压、抗氧化与抗炎等功能。这条驱动路径被称为ACE2-ANG-(1-7)-MAS轴【4】 可以看出，ACE-ANG-II-AT1R轴 和ACE2-ANG-(1-7)-MAS轴 是人体整个血压调节系统的两臂，这两臂之间的平衡，使得人体的血压处于恰到好处的动态平衡中，既可以根据环境变化和激素分泌进行血压的动态调节，又不至于不受控制的失去平衡。这种两股作用互相拉扯和抵消在生理学上称之为“拮抗”。 如果ACE2减少甚至消失会怎样？血液中的ANG-II会上升，首先表现为高血压。过高的ANG-II不仅给人带来高血压，由于缺少了ANG-（1-7）的保护作用，还会带来微血管变性、血栓、免疫功能失调、神经变性、肺磨玻璃样变性、心脏变性、动脉粥样硬化、肾损伤、胰岛素分泌受损、癌细胞变性等一系列临床后果。科学家通过在小鼠上敲除ACE2基因，已经观察到了以上一系列病理变化。【5】 事实上，人一生中ACE2的数量在儿童时期是最高的，随着年龄增长而逐步减少；而一系列衰老引发的慢性病，如糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、心脏纤维化、心力衰竭、慢性肾病、神经退化、癌症等疾病患者中，都观察到了ACE2、ANG-（1-7）的下降和ANG-II的增加，这或许可以间接证明，ACE2的缺失可以引发一系列衰老相关的病理【1】 新冠病毒通过结合ACE2入侵细胞现在，科学界早已知道，新冠病毒通过表面的刺突蛋白结合ACE2受体从而进入细胞。这个过程至少产生了双重负面影响：首先，新冠病毒借此入侵所有能够表达ACE2的细胞。肺只是其中之一而且是传染的第一站；其次，新冠病毒通过结合ACE减少了细胞表面的ACE2，从而产生以上一系列致病影响。  人体组织中的ACE2表达 已知ACE2在人体多个组织器官中都有高表达，最高的是小肠，然后是结肠、十二指肠、肾、睾丸、膀胱、心脏、甲状腺、脂肪组织、附睾、输精管、乳房、胰腺、直肠、卵巢、食管、肝脏、精囊、唾液腺、胎盘、血管内皮等组织器官。这就意味着，新冠病毒可以籍由这些器官表达的ACE2入侵，从而引发该器官的炎症。 实际上，已经有很多临床和尸检报告观察到了病毒对以上器官的侵犯和病理变性。而这些器官的炎症和功能失调又会导致进一步的全身性病理。这一点我们将在后面的新冠病理系列中展开讲述。 而新冠病毒更缺德的一面是，病毒结合ACE2会使得细胞膜上的ACE2降解或者脱落，而ACE2的减少本身就会导致RAS系统失衡，从而触发一系列病理。【6】 比这更更缺德的是，新冠病毒还能够诱导免疫系统产生抗ACE2抗体，利用人体自身的错误免疫反应，进一步扫荡剩下的ACE2。 2022年5月发表的一篇题为《严重 COVID-19 中的 IgM 抗 ACE2 自身抗体激活补体并扰乱血管内皮功能》论文显示，在66名重度COVID-19患者中的18名（27.2%）体内检出抗 ACE2 IgM（非 IgG）自身抗体；52名中度患者中的2名（3.8%）产生了ACE2自身抗体。【7】 ACE2 自身抗体意味着什么呢? 意味着人体自身的免疫系统将开始攻击ACE2蛋白，以及表达ACE2蛋白的人体细胞。有兴趣的读者，可以阅读作者的前文《打疫苗后更容易感染? 新鲜出炉的重磅论文或许能解释原因》了解有关抗体、抗原的知识。 ACE2 减少带来的新冠急性期病症和后遗症肺损伤2005年的《自然》发表的一篇对2003年非典研究的论文，就明确指出，Sars-Cov病毒降低ACE2表达，在肺损伤中起到关键作用。【8】 2020年另一篇研究COVID-19的论文指出，患者的血浆血管紧张素 II 水平升高，这与肺损伤程度和总病毒载量相关。SARS-CoV-2 与 ACE2 的结合可能会减弱 ACE2 的活性，增加血管紧张素 II 介导的肺血管收缩，以及炎症和氧化器官损伤，最终发展为急性肺损伤和呼吸窘迫。 ACE2 活性降低会导致血管收缩、促凝血、促炎和促氧化效应增强。【9】这些会老百姓导致俗称的“大白肺”。 炎症、凝血病和多器官衰竭细胞膜结合的 ACE2 耗尽导致未对抗的 Ang II 导致局部微循环和缺氧，以及活性氧的产生和内皮损伤、糖萼降解和弥散性凝血病（Abassi 等人，2020a ）。这可能会进一步损害具有前馈回路的区域微循环，导致包括心脏、肺和肾脏在内的器官衰竭。【6】 心血管损伤ACE2 代谢血管紧张素 II 以产生血管紧张素 (1–7)，从而激活血管中的内皮一氧化氮合酶 (eNOS)。eNOS 主要负责一氧化氮的产生，一氧化氮在血管舒张中起重要作用。随着病毒复制，细胞表面 ACE2 的表达也被下调，这降低了一氧化氮和其在脉管系统中的血管舒张作用。动脉的长期收缩会导致功能障碍和炎症增加，从而导致严重的心血管损伤。【10】 在年轻患者的手指或脚趾上观察到的类似冻疮的皮肤损伤，被称为“COVID 脚趾”。这些疼痛、红肿病变通常是由于长时间暴露在寒冷或潮湿的温度下引起的。然而，Covid-19流行期间有许多新病例，这表明是由于 COVID-19 感染导微血管系统受损，而离心脏较远的脚趾部位由于本身循环就较差，影响更大而表现出可见的病变。【11】  冻疮样的“Covid 脚趾” 肾损伤ACE2 在肾脏上皮细胞中高度表达。 肾细胞表面的ACE2 的丢失或内化可导致钠重吸收增加、血容量增加，从而增加血压和肾脏损伤。有关肾功能的早期数据显示，因 COVID-19 入院的患者尿液中的蛋白质（蛋白尿）和尿液中的血液（血尿）增加。与轻度 COVID-19 临床并发症患者相比，具有严重 COVID-19 临床病程的患者表现出更高的循环肾素、ANG II 和醛固酮 (58 )。此外，近 36.6% 的 SARS-CoV-2 感染患者发生急性肾损伤 (AKI)。【10】 肠胃道损伤已知ACE2在肠道中的表达是最高的。肠上皮细胞中 ACE2 的缺乏与肠道微生物群组成改变、膳食氨基酸吸收不良、肠屏障功能障碍和结肠炎易感性增加有关，因此表明其作为肠道炎症调节剂的潜在作用。胃肠道屏障完整性的丧失和肠道生态失调与肠道感染的易感性增加密切相关；据推测，由于 SARS-CoV-2 感染导致 ACE2 丢失可能导致胃肠道不适、腹泻和其他与 COVID-19 相关的胃肠道症状。【10】 胰腺损伤糖尿病 (DM) 已被认为是 COVID-19 的一种独特合并症。在一项针对 1,099 名确诊 COVID-19 患者的研究中，与非重症患者相比，173 名重症患者的 DM 发生率更高。一项针对 39 名患者的小型研究表明，COVID-19 可能会增加诱发性糖尿病的发病率。此外，一项包含 72,314 例 COVID-19 病例的更大规模研究显示，DM 患者的死亡率更高。 在胰腺中，ACE2 主要在β 细胞——胰岛素产生的部位表达。曾经观察到肥胖小鼠缺乏 ACE2 会降低 β 细胞质量和增殖，同时胰岛面积显着减少。因此，ACE2 的缺失与胰岛素分泌减少和葡萄糖耐量改变有关。 新冠病毒可能使用 ACE2 进入胰岛细胞，因此可能损害胰岛，这可能导致急性胰岛素依赖性糖尿病。【10】 脑和神经损伤ACE2 在脑内的表达特别发生在神经胶质细胞、神经元和脊髓液中。观察到小鼠中 ACE2 的缺失与认知功能的恶化有关，这是通过增强活性氧的产生和脑源性神经营养因子的减少引起的，大脑中的 ACE2 还负责压力反射调节，当 ACE2 被抑制或局部缺失时，会检测到压力反射敏感性降低。 这些发现证实了将 ACE2 缺乏症与神经源性高血压联系起来的研究——由于神经驱动的交感神经和内分泌机制失调导致血压升高。 大脑内的神经元已被证明是 SARS-CoV 的目标。对 ACE2 转基因小鼠进行的体内研究表明，SARS-CoV 通过嗅球进入大脑，使感染迅速传播到整个大脑。这导致大量神经元感染导致小鼠死亡。 对感染 SARS-CoV-2 的患者进行分析表明，该病毒对脑组织具有深远影响。死于 COVID-19 的死者尸检表明脑组织水肿和部分神经元变性。一项由 214 名 COVID-19 患者组成的研究表明，约 36% 的患者表现出不同类型的神经血管症状，这些症状被归类为中枢神经系统症状、周围神经系统症状和肌肉骨骼症状。北京一家医院报告了一例由 SARS-CoV-2 引起的病毒性脑炎病例。该病毒在脑脊液中被发现，表明该病毒具有影响神经系统的能力。【10】 免疫抑制和免疫失调ACE和ACE2 以多种机制广泛参与人体免疫系统。已知作为高血压治疗药物的ACE抑制剂会抑制人体免疫功能。ACE2的长期耗竭，不可避免的会诱导人体免疫功能失调，造成免疫力低下、自身免疫等疾病。【12】 癌症肾素-血管紧张素系统 (RAS) 的上调起着重要的致癌作用。最近的流行病学研究表明，全身 RAS 功能上调的高血压患者随后发生癌症且预后不良的风险显著增加，而且 RAS 抑制剂可减少肿瘤的发展、进展和转移。【13】 如何应对首先，还是作者啰嗦了无数遍的：防重复感染、防重症。感染咱就不说了，就说说重症吧。你几乎可以把新冠急性症状的严重程度和病毒载量划上等号，症状越重，载量越高。而载量越高，意味着身体中被结合降解掉的ACE2越多。自然引发的相应病症也就越严重。至于如何防感染、防重症，作者在之前的系列文章中多有表述，有兴趣的读者请收藏翻阅，这里不再赘述。 去年刊登在《自然》上一篇论文发现，一种非专利药物熊去氧胆酸，可以下调ACE2，从而减少新冠病毒感染。【14】所以有一些担心新冠感染的朋友友买了熊去氧胆酸日常服用。考虑到ACE2 有如此重要的生理功能，作者认为，日常服用熊去氧胆酸这样的ACE2抑制剂以期避免感染，实际上是自伤八百，杀敌一千的做法，建议读者慎用。 事实上，已经有很多论文表达了对ACE2抑制策略的担忧，比如青岛大学医学院发表的一篇通讯，就明确建议直接下调人体ACE2的策略需要慎重权衡，并建议采用可溶性重组ACE2作为诱饵受体，来结合新冠病毒，从而降低病毒入侵人体细胞的机会。【15】 另外一篇发表在《免疫学前沿》的论文显示，在高度暴露但未感染的受试者中，ACE2 的血清水平明显更高，感染后症状较轻的患者ACE2水平也更高。【16】这似乎也说明通过ACE2抑制剂下调ACE2表达规避感染并不可行。 事实上，ACE2 儿童的含量比成年人高，成年人比老年人高；健康人含量比糖尿病、高血压等基础病患者高。而临床数据证明，儿童感染新冠后的重症和死亡几乎没有，成年人要低于老年人，健康人要低于基础病患者。一项对中韩两国的数据荟萃分析表明，ICU患者中本身有高血压（占比28%）、二型糖尿病（占比17%）、心血管疾病（8%）的患者高得不成比例。并且与无症状患者相比，入驻ICU的患者收缩压更高。【17】 造成这种差别的重要原因之一，很有可能是由于老年人、基础病患者中本身就比较低的ACE2 进一步被病毒耗竭之后，引发RAS的进一步偏倚，从而加重了这些基础病的病情。因此，对于新冠病毒，重心应该不是防感染而是防重症、防止ACE2耗竭带来的并发症，尤其是对于老年人、基础病患者，更应如此。 那么，如何在感染时，以及康复之后防止ACE2下降带来的各种并发症和后遗症呢？ 首先，如果您是高血压、糖尿病、心脏病等基础病患者，同时还在吃ACE抑制剂、AT受体阻滞剂等治疗药物，请继续。阻断 ACE-Ang II-AT 1 受体轴 可能会使天平偏向 ACE2-Ang(1–7)-Mas 轴，可能有助于加速 COVID-19 患者的呼吸恢复。【17】 美国心力衰竭学会、美国心脏病学会和美国心脏协会都发表声明表明，没有明确的证据表明使用 ACE 抑制剂或 AT1 受体阻滞剂是有害还是有益，并且患者应继续照常服药。【18】 有很多本来身体各项指标正常的人，感染之后发现血压升高，血糖升高，肾功能指标也异常了。这也算是新冠后遗症之一，其中最有可能的机理，就是ACE2下调后带来的各项代谢指标异常。 如果您感染新冠之前血压、血糖等指标正常，而感染后异常升高，先不用急于马上服用降压降糖药物。ACE2是可以逐渐恢复的，这意味着新冠康复后，受损的指标也可能缓慢恢复。 有许多常见的化合物可以增加 ACE2 受体的表达，包括维生素 C、二甲双胍、白藜芦醇、维生素 B3 、阿司匹林、维生素 D。另外，禁食也可以增加ACE2表达。一般认为，ACE2的表达受SIRT1通路的影响，而以上这些药物和补充剂，都是能够影响SIRT通路的。【19】 再一次，我们看到了很多熟悉的名字，现在您知道该怎么办了吧？如果出现了高血压、高血糖这些症状，您不妨也可以试试短期的禁食，没准有惊喜哦！ 目前比较流行的是5-2禁食或者16-8禁食，前者是一周七天内，有两天完全禁食，5天正常吃饭；后者是一天24小时内，将所有吃饭的时间都压缩在8小时以内，确保有16个小时处于禁食状态（通俗的说，减掉一个早餐或者晚餐就能达到）。 如果读者有符合上文中的新冠后遗症的症状，希望本文能够对您有所帮助。如果您身边有这样的朋友，希望您抬手之劳转发一下，或许能帮到TA。 后新冠时代，我们每一个人都是自己健康的第一责任人。【正分子】致力于后新冠时代的疾病科普，传播新冠及后遗症的病理和防治，营养，慢性病，抗衰老，医学的谎言和真相，欢迎您关注。 参考文献
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