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许多患有 EGFR 突变的非小细胞肺癌或 NSCLC 的患者都面临着令人沮丧的预后。虽然使用靶向 EGFR 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 进行初始治疗效果很好，但留下的“持续”细胞几乎肯定会导致癌症复发。当这种疾病卷土重来时，它变得更加难以抗拒，因为新肿瘤不仅对 TKI 具有高度耐药性，而且对其他药物也具有高度耐药性。 科学家们已经找到了一种方法，可以在残留的 EGFR 突变 NSCLC 细胞产生完全耐药性之前将其清除。据 MD Anderson 称，大多数 NSCLC 病例被诊断为晚期，其中约 10% 至 15% 存在 EGFR 突变。在 2 月 13 日发表在 Cancer Cell 杂志上的一项新研究中，描述了研究人员如何使用细胞疗法和靶向蛋白质 CD70 的抗体-药物偶联物 (ADC) 来消除细胞系和动物模型中残留的 EGFR 突变 NSCLC细胞。  EGFR-TKI耐药挑战 奥希替尼等一线 TKI 治疗在杀死最初的肿瘤方面效果很好。随着时间的推移，不可避免地留下的细胞可以恢复扩张性生长，有时会通过称为上皮到间质转化的过程，最终导致肿瘤形成。几乎所有首次诊断出 EGFR 突变 NSCLC 并在第 4 阶段接受治疗的患者都可以预期他们的癌症会复发。 CD70靶向疗法展现希望 其他细胞研究证实，CD70 存在于 NSCLC 患者的治疗耐药细胞上，并且 CD70 的大量表达与较差的总体存活率相关。但是，虽然科学家们发现上皮间充质转化确实上调了 CD70 水平——并且 CD70 本身通过激活关键信号通路导致肿瘤生长——科学家们还发现它存在于似乎已经开始上皮间质转化但实际上已经开始的细胞中。尚未对 TKI 产生完全耐药性。 令人惊讶的是，CD70 在 TKI 治疗后在耐药持续人群中迅速上调，这增加了 CD70 可以在患有 EGFR 突变疾病的 NSCLC 患者早期靶向治疗的可能性，而不是等待侵袭性、耐药性疾病完全出现。 然后，研究人员测试了不同的基于 CD70 的治疗策略对培养皿中耐药和尚未耐药的持久性细胞的疗效。他们发现他们自己的 ADC CD70 抗体 cusatuzumab 与化疗剂毒素单甲基 auristatin E 结合的制剂对大多数细胞系有效，而 CD70 靶向 CAR T 细胞和 CAR 自然杀伤细胞 (CAR NKs) 对所有细胞系均有效他们中的。 最后，研究人员在动物模型中测试了他们的发现。他们给不同组的小鼠注射了 EGFR TKI 耐药细胞，然后在它们长出肿瘤后用 custauzumab-MMAE 或 CD70 CAR NK 细胞对它们进行治疗。两种治疗都导致肿瘤消退，并且在 60 至 80 天的研究期结束时均没有出现反弹。 EGFR-TKI耐药后的治疗方案汇总▼ 无症状进展，继续EGFR-TKI治疗 部分专家认为患者在EGFR-TKI耐药后若无明显症状，考虑到患者对EGFR-TKI还保有敏感性，可以继续服用EGFR-TKI。一项回顾性研究报道，局部进展后继续服用EGFR-TKI，中位PFS达到10.9个月，12个月PFS率为33%。相比之下，一项Ⅱ期研究中，EGFR-TKI耐药患者继续使用厄洛替尼联合化疗对比单纯化疗，并未获得生存益处，反而毒副作用更大。另一项回顾性研究显示，EGFR-TKI耐药后，继续TKI治疗组和TKI停药组之间OS无统计学差异，但继续TKI用药减少了有症状的进展，降低了死亡风险。因此，疾病进展后EGFR-TKI的继续治疗是一种相对合理的选择。 EGFR-TKI联合化疗，存在争议 为了进一步提高EGFR TKI耐药NSCLC患者的生存获益，许多临床试验探索了EGFR TKI与化疗的结合。体外EGFR TKI耐药NSCLC细胞模型显示，EGFR TKI联合化疗具有较好的疗效。然而，EGFR TKI联合化疗对EGFR TKI耐药NSCLC的临床试验疗效存在争议。 一项回顾性研究比较厄洛替尼联合化疗与单独化疗对TKI耐药NSCLC患者的疗效，发现联合组的ORR是化疗组的两倍多(41% vs 18%)，但两组间的中位PFS没有统计学差异。另一项Ⅲ期试验中，吉替尼联合化疗对比单独化疗治疗吉非替尼耐药患者并未延长中位PFS。在IMPRESS试验中，吉非替尼联合顺铂/培美曲塞组对比对照组的中位OS甚至更短(13.4月vs19.5月)，尤其是在T790M阳性患者组中。 相反，另一项Ⅲ期临床试验显示，对于T790M阴性吉非替尼耐药NSCLC患者，吉非替尼联合培美曲塞的中位PFS显著优于单独化疗（6.6月vs3.5月）。 之所以结论完全相反，分析样本量、患者选择偏差、EGFR突变等干扰因素可能是造成这种差异的原因。因此，目前还需要更多的临床试验来验证EGFR-TKI联合化疗的疗效。 EGFR-TKI联合西妥昔单抗，长路漫漫 西妥昔单抗是一种针对EGFR的人源化单克隆抗体。在一项临床前研究中，厄洛替尼联合西妥昔单抗可以导致EGFR-TKI小鼠模型的肿瘤消退。但进入临床试验去困难重重。 在I/II期早期临床试验中，厄洛替尼联合西妥昔单抗对厄洛替尼耐药的NSCLC患者没有延长生存期，反而不良反应发生率更高。在另一项Ⅰb期临床研究中，分析阿法替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR-TKI耐药NSCLC的疗效，发现T790M阳性和T790M阴性患者的PFS无统计学差异（4.8月vs4.6月，P=0.643）,有效率也无统计学差异（35%vs25%，P=0.341），不良反应发生率也很高，包括90%的皮疹和71%的腹泻。目前来看，西妥昔单抗和其他EGFR TKI联合治疗策略对于EGFR TKI耐药的NSCLC患者可能不是一个合理的选择，研究长路漫漫，期待未来的重大突破。 EGFR-TKI联合C-Met抑制剂，C-Met表达越高，越能获益 MET/PI3K/AKT通路的激活是EGFR TKI获得性耐药的机制之一。在一项针对EGFR TKI耐药NSCLC患者的C-Met抑制剂tivantinib联合厄洛替尼的II期临床试验中，c-Met高表达组的中位PFS (4.1 vs 1.4个月)和中位OS (20.7 vs 13.9个月)均优于c-Met低表达组。与单独使用tivantinib或厄洛替尼相比，联合方案的毒副反应可耐受，最常见的不良反应为痤疮样皮炎、食欲下降和口腔炎。 在一项针对TKI耐药的NSCLC的Ⅰb/Ⅱ期试验中，capmatinib(小分子MET抑制剂)联合吉非替尼的ORR为27%，C-Met表达越高，有效率越高。 在一项针对TKI耐药的NSCLC的Ⅱ期试验中，onartuzumab (靶向MET受体单抗)联合厄洛替尼对比厄洛替尼单药组，中位PFS和中位OS均显著提升（PFS:2.9vs1.5月，OS:12.6vs3.8月）  三代TKI治疗一代TKI耐药的T790M+NSCLC，疗效显著 三代TKI包括奥希替尼和Rociletinib。在一系列AURA临床试验中，奥希替尼显著改善了EGFR TKI耐药的T790M阳性NSCLC患者的生存获益。在AURAⅠ、Ⅱ、剂量扩展Ⅱ和Ⅲ期试验，奥希替尼的有效率分别为，61%、70%、62%和71%；中位PFS分别为9.6个月、9.9个月、12.3个月和10.1个月，不良反应可控。 Rociletinib也是一种有突变选择的第三代EGFR TKI，对EGFR敏感突变及T790M突变有效，且对野生型EGFR具有选择保守性的。一项Ⅰ/Ⅱ期研究显示，Rociletinib治疗TKI耐药的T790M阳性NSCLC的ORR为59%，中位PFS为13.1个月，毒副反应可控。 在研的三代EGFR-TKI还包括HM61716、ASP8273、EGF816、PF06747775、WZ4002和AC0010，在临床前和临床试验中对EGFR-TKI耐药的T790M阳性NSCLC取得了令人鼓舞的疗效。数据汇总如下图所示。  四代TKI强效克服三代TKI耐药 奥希替尼的上市，改写了一代TKI耐药后无药可用的颓势，但是奥希替尼的耐药也给临床实践带来了新的挑战，各种耐药机制被相继研究阐明。T790M的缺失是最常见的耐药机制，其次是EGFR C797、L792和MET的突变。 第四代EGFR-TKI:EAI045是一种针对T790M/C797S突变的抑制剂，对于第三代EGFR-TKI的获得性耐药的疗效，在临床前试验已证实可使肿瘤消退。此外，有研究表明，EAI045联合西妥昔单抗显著提高了抑制C797S突变的能力，亟待更多的临床试验评估EAI045的有效性和安全性。 免疫治疗TKI耐药前景可期，PD-L1表达越高，越能获益 一项Ⅰ期试验中，O药联合厄洛替尼治疗EGFR-TKI耐药的NSCLC患者，中位PFS为5.1个月，中位OS为18.7个月，疗效肯定，大多数不良反应为1-2级，可耐受。 研究继续进展，一项O药治疗EGFR+NSCLC的回顾性研究发现，与T790M阳性患者相比，T790m阴性患者使用O药治疗更能得到生存获益。分析发现T790M阴性组患者的PD-L1表达更高。 一项durvalumab治疗TKI耐药的EGFR/ALK+NSCLC的Ⅱ期ATLANTIC研究表明，PD-L1表达越高，免疫治疗的有效率越高。EGFR/ALK+，PD-L1≥25%组的有效率为12.2%；EGFR/ALK-，PD-L1≥25%组的有效率为16.4%；EGFR/ALK-，PD-L1≥90%组的有效率为30.9%。 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 |
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