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病例点评：温州医科大学附属第一医院 金尹 前言 免疫治疗在多种实体肿瘤中都展现出了优秀的治疗效果，给晚期胃癌患者也带来了更多的治疗选择。转化治疗是目前晚期胃癌的关注热点，包括内科治疗方案、手术时机等争议仍存。本期分享的病例由温州医科大学附属第一医院消化内科的王婷婷医生提供，一例HER2阴性、pMMR、PD-L1阳性的晚期胃癌患者，在经过SOX方案化疗联合PD-1单抗的转化治疗后达到PR，并成功行根治性手术，术后病理显示达到pCR，且术后继续使用化疗联合PD-1单抗，长期维持无疾病复发。我们邀请了温州医科大学附属第一医院消化内科的金尹主任作为点评嘉宾，为我们带来针对该病例的精彩点评。 专家介绍  温州医科大学附属第一医院 王婷婷 教授 温州医科大学附属第一医院 神经内分泌肿瘤MDT 秘书 参与多项胃肠道肿瘤相关临床药物研究 发表SCI论文数篇 病例介绍 患者概况 基本信息：男性，51岁。 主诉：反酸伴恶心1月余。 既往史、家族史：既往体健，家族史无特殊。 辅助检查 查体：腹软，无压痛及反跳痛，肝区无叩痛，锁骨下淋巴结未及。ECOG评分1分，NRS2002评分1分， PG-SGA 4分，BMI24.09 kg/m2。 实验室检查：血常规和肝功能发现Hb 144g/L，白蛋白 37.9g/L，肿瘤标志物检查发现CEA 29.5 μg/L ↑、CA199 4.0U/ml、CA125 8.9 U/ml。 2020-08-15 胃镜：胃角胃窦癌，胃窦见巨大溃疡，3*4cm，延伸至胃角，周围见不规则隆起，表面溃烂、质脆、易出血。 2020-08-17病理：“胃窦”符合腺癌，EBER(-)、Her-2(0)、MLH1(+)、MSH2(+)、MSH6(+)、PMS2(+)，提示：pMMR。 2020-08-19腹部增强CT：胃窦部壁增厚伴局部溃疡可能，恶性考虑，胃周、腹腔、腹膜后淋巴结显示、肝门区团块，考虑转移。  图1. 2020-08-19腹部增强CT影像 2020-08-23 PET-CT：胃窦及邻近胃体小弯侧壁增厚伴浆膜面毛糙，代谢异常增高，考虑胃恶性肿瘤伴浆膜面侵犯；肝门-胰头区、胃体小弯旁、幽门周、腹膜后、膈肌脚后、两侧肺门、纵隔内5、7区及胸主动脉旁多发高代谢肿大淋巴结，均考虑转移。  图2. 2020-08-15 PET-CT影像 诊断 1. 胃恶性肿瘤、腹腔淋巴结继发恶性肿瘤、胸腔淋巴结继发恶性肿瘤 2. 具体分期：cT4aN2M1, IV期 治疗经过 第1次MDT讨论：考虑患者病情晚期，暂不考虑手术治疗，拟行晚期胃癌姑息治疗尽可能延长患者生存时间，改善生活质量。考虑患者机体功能和营养状态可，予SOX化疗，另完善基因检查，再考虑是否加用免疫治疗。另加强营养支持，建议口服肠内营养。 2020-08-24：一次全身化疗，方案为替吉奥60mg bid d1-14 + 奥沙利铂200mg d1。同期行基因检测，提示CPS>1，行免疫治疗基线评估未见免疫治疗禁忌症。 2020-09-10至2020-12-31：行全身化疗+免疫治疗，总共5个疗程，方案为替吉奥60mg bid d1-14+奥沙利铂200mg d1+PD-1单抗。  图3. 治疗期间患者肿瘤标志物（癌胚抗原）水平变化 2021-01-19复查PET-CT：胃窦-胃角小弯侧壁轻增厚、代谢略增高，肝门-胰头区、微笑万旁、幽门周、腹膜后、纵膈及两肺门小淋巴结显示、代谢未增高，与2020-08-23相比，病灶较前明显缩小、减少、代谢减低。  图4. 2021-01-19 PET-CT影像 2021-02-07腹部增强CT: 胃癌治疗后复查，较前稍好转；肝门区结节，较前略变小。  图5. 2021-02-07腹部增强CT影像  图6. 治疗前后胃镜检查图片对比 第2次MDT讨论：胃恶性肿瘤，腹腔淋巴结继发恶性肿瘤，胸腔淋巴结继发恶性肿瘤（治疗后），疗效考虑PR。结合患者胃镜及PET-CT, 原发灶评估PR，转移灶评估CR，若患者家属治疗意愿积极，可考虑原发病灶切除及腹腔淋巴结清扫 ，密切随访评估胸腔淋巴结，若复发可考虑局部处理；若家属治疗意愿不积极，可维持原方案继续治疗。 2021-02-09：行腹腔镜下根治性远端胃大部切除术、残胃空肠Roux-Y吻合、腹腔淋巴结根治性切除术D2。术中见：①腹腔内无腹水、肝脏、陶氏窝/道格拉氏窝和肠系膜等无明显转移种植结节；②原发病灶位于胃窦，小弯侧，大小约 3cm×3cm，呈化疗后改变，疑似累及浆膜面;肝十二指肠韧带纤维化明显。③周围第3、4、5、6、7、8、9、11、12组均有肿大的淋巴结，其中最大的是第8和12组淋巴结，大小约2cm×2cm大小。 2021-02-23术后病理： 胃窦小弯侧溃疡性改变（直径约2cm），经充分取材未发现癌细胞；上、下切缘未见癌累及。大弯淋巴结4枚、小弯淋巴结6枚未见癌细胞。送检“第8组”淋巴结1枚、“第12组”淋巴结2枚，未见癌细胞。治疗反应评估分期为ypT0N0Mx。 术后治疗：予SOX联合PD-1单抗治疗2疗程，后续替吉奥单药联合PD-1单抗治疗8疗程。 2021-06-24胸部及腹部CT：胃恶性肿瘤术后改变，未见明显复发。 2021-11-28 复查PET-CT：胃恶性肿瘤术后改变，吻合口壁未见高代谢肿瘤复发征象。  图7. 2021-11-28 复查PET-CT影像图片 2022-11-24复查 PET-CT：与2021-11-28前片相仿，胃恶性肿瘤术后改变，未见明显复发。  图8. 2022-11-24 复查PET-CT影像图片 病例小结与治疗体会 这是一例HER2阴性的晚期胃癌患者，初诊后首先给予一次SOX方案化疗，完善基因检测结果显示为pMMR、PD-L1阳性，因此后续在SOX方案的基础上增加了PD-1单抗，5个疗程之后复查显示PR。后续患者成功接受了胃大部切除手术+腹腔淋巴结根治性切除术D2，术后病理显示达到pCR。患者在术后继续使用化疗联合PD-1单抗作为辅助治疗，维持长期无疾病复发。  图9. 患者病程概览图示 点评专家  温州医科大学附属第一医院 金尹 教授 消化内科 副主任医师 浙江省医学会消化学分会HP学组委员 温州市肿瘤诊治质控中心结直肠癌专家委员会委员 温州医科大学附属第一医院胃肠道肿瘤、食道肿瘤、神经内分泌肿瘤MDT成员 温州医科大学附属第一医院药物临床研究PI，目前承担多项国内外的临床研究项目 目前主持浙江省自然基金,温州市科技局课题。科研成果获浙江省医药卫生科技奖二等奖，温州市人民政府科技进步奖三等奖。 专家点评 转化治疗的概念最早是在合并肝转移的晚期结直肠癌的患者中被提出1，这一理念目前已被引入到其他晚期实体瘤的治疗，包括晚期胃癌。转化治疗可延长患者的无进展生存期和总生存期，并改善患者的生活质量。目前针对胃癌转化治疗仍存在争议，包括适应人群、手术方式和内科治疗方案，靶向、免疫等新兴治疗的出现给晚期胃癌的转化治疗提供了更多选择。 本期分享的这例患者使用免疫联合化疗作为转化治疗方案，达到了较好的效果，实现了病理完全缓解（pCR），且术后继续使用免疫联合化疗作为辅助治疗，维持了长期的无疾病复发。当前的主流观点认为免疫治疗疗效的主要预后/预测性生物标志物是PD-L1表达以及导致微卫星不稳定(MSI-H)表型的错配修复基因缺陷2，而该患者虽然PD-L1是阳性，但CPS小于5，pMMR、TMB-L一般预示着免疫治疗疗效不佳。患者最终获益于免疫联合化疗的转化治疗和辅助治疗，提示免疫治疗的疗效预测需要探索更多的生物标志物。例如在一项前瞻性2期临床试验中，肿瘤微环境评分（TMEscore）显示出了更好的免疫治疗疗效预测效力3。最新的观点认为由于肿瘤微环境的复杂性，单一的生物标志物不足以识别有可能从免疫治疗中获益的胃癌患者，多维的肿瘤微环境特征可能具有更大的潜力4。 总体而言，晚期胃癌患者的转化治疗趋势是个体化和精准化，需要多学科团队的协作，同时也要充分考虑患者本身意愿。免疫治疗是晚期胃癌治疗方案中的重要内容，免疫治疗疗效的相关生物标志物值得进一步探索。 参考文献 向下滑动阅览 1. Bismuth H, Adam R, Lévi F, et al. Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after neoadjuvant chemotherapy. Ann Surg. 1996;224(4):509-522. doi:10.1097/00000658-199610000-00009 2. Zhang S, Lv M, Cheng Y, Wang S, Li C, Qu X. Immune landscape of advanced gastric cancer tumor microenvironment identifies immunotherapeutic relevant gene signature. BMC Cancer. 2021;21(1):1324. Published 2021 Dec 11. doi:10.1186/s12885-021-09065-z 3. Zeng D, Wu J, Luo H, et al. Tumor microenvironment evaluation promotes precise checkpoint immunotherapy of advanced gastric cancer. J Immunother Cancer. 2021;9(8):e002467. doi:10.1136/jitc-2021-002467 4. Chen Y, Jia K, Sun Y, et al. Predicting response to immunotherapy in gastric cancer via multi-dimensional analyses of the tumour immune microenvironment. Nat Commun. 2022;13(1):4851. Published 2022 Aug 18. doi:10.1038/s41467-022-32570-z |
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