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1、美国国家癌症研究所（TCGA）分子分型：近年来随着分子诊断技术的发展，特别是高通量测序和基因芯片技术的发展，提出了一些新的胃癌分子分型策略。2014年根据癌症基因组图谱（TCGA）分析提出4种分子亚型：EB病毒感染型（EBV）、微卫星不稳定型（MSI）、染色体不稳定型（CIN）以及基因组稳定型（GS）。其中，EBV型和MSI型是免疫治疗可能获益类型，而CIN和GS型对免疫治疗发生反应的可能性较小。 （1）EBV型：约占8.8%，男性多见（82%），主要见于胃底和胃体（62%）；PIK3CA是最常见的突变基因（80%），其他常见的突变基因包括：ARID1A和BCOR，而TP53突变罕见。此外，DNA超甲基化水平非常高，且在所有EBV感染的病例中都发现了CDKN2A启动子高甲基化导致p16失活，而CDKN2A被认为是胃癌中最重要的抑癌基因之一。此外，JAK2、CD274［即细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）］、PDCD1LG2（即PD-L2）和酪氨酸激酶受体（ERBB）2即人表皮生长因子受体（HER-2）扩增，以及PTEN、SMAD4、CDKN2A和ARID1A缺失也常发生。 （2）MSI型：TCGA中第二常见亚型，约占21.7%，多见于老年女性，好发于胃窦或幽门，具有较高的突变率，主要为PIK3CA、ERBB2、ERBB3和表皮生长因子受体（EGFR），以及在其他肿瘤常见的热点基因。富含DNA超甲基化，包含MLH1基因启动子超甲基化，导致MLH1错配修复蛋白沉默表达，被认为是造成MSI型病例的主要原因。 （3）CIN：TCGA研究中的大部分胃癌属于此类，约占50%，常见于胃食管交界处和贲门，多属Lauren分型中的肠型，老年人多见。最为常见的基因变异为TP53突变（73%），此外，具有大量ERBB扩增，包括血管内皮生长因子 A （VEGFA）、EGFR、ERBB2、ERBB3、c-Met和编码细胞周期相关的基因，如CCNE1、CCND1和CDK6等，为靶向治疗提供了潜在靶点。 （4）GS：约占20%，初诊年龄偏低，多属Lauren分型中的弥漫型；CDH1（26%~37%）和RHOA（15%）基因突变频率高。此外，与RHOA活性相关的RHO家族GTP酶活化蛋白基因融合现象（CLDN18-ARHGAP融合）也较为常见，约占30%，通常RHOA突变和CLDN18-ARHGAP融合互相排斥。GS型一般缺少免疫原性和可靶向的驱动基因突变，主要以细胞毒化疗作为治疗手段。 2、亚洲癌症研究组织（ACRG）分子分型：2015年ACRG根据MSI状态、TP53功能和上皮-间充质转化（EMT）分为4个亚型：MSI-H、MSS/TP53+、MSS/TP53-和MSS/EMT。ACRG与TCGA分类有部分交叉，不同之处在于ACRG不同亚型与临床结果更为相关，各型特征如下：（1） MSI-H（22.7%）：该型多发于胃窦（75%），>60%为肠型，诊断时多为早期，预后最佳。有过度甲基化，尤其是编码KRAS、PI3K-PTEN-mTOR途径、ARID1A、ERBB2、ERBB3和ALK基因，该型患者预后最好；（2）微卫星稳定（MSS）/TP53+（26.3%）：此型有更高EBV感染率，除有TP53途径活化，还有抗原呈递细胞（APC）、ARID1A、KRAS、PI3KCA和SMAD4突变，该型患者预后较好；（3） MSS/TP53-（35.7%）：该型TP53突变率最高（60%），可能是TP53功能缺失的主要原因。有更多的非整体改变和再现性MDM2、ROBO2、GATA6、MYC、ERBB2、EGFR、CCNE1和CCND1扩增，该型患者预后较差；（4） MSS/EMT（15.3%）：多为弥漫型，此型的基因改变与细胞黏附和活动性有关。多发于年轻患者，诊断时多为进展期，复发概率高，腹膜传播率高预后最差。 |
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