 胃癌是全球性常见的恶性肿瘤。我国胃癌发病人口和死亡人口均超过全球的40%。胃癌是一种异质性疾病包括多种类型,每种类型都有不同的生物学特性和作用。因此,基于临床特点,病理分型,分子分型的个体化治疗对进展期胃癌尤为重要。 基于对分子信息的整合分析，TCGA团队提出了将胃癌分为四种亚型的分类系统：EBV阳性，微卫星不稳定型，基因组稳定性和染色体不稳定型。  EB病毒感染型(EBV) 1 占比8.8%，男性多见，主要见于胃底和胃体; 2 80%病例有PIK3CA高频率突变，且突变非常弥散。而其他三种类型中PIK3CA突变范围为3%-42%，主要集中在激酶区(外显子20); 3 ARID1A(55%)和BCOR(23%)突变常见，而TP53突变罕见; 4 EBV感染胃癌病例中DNA超甲基化水平非常高，是目前TCGA网络发表的所有肿瘤研究中最高的， 更突出的是在所有EBV感染的病例中都发现了CDKN2A启动子高甲基化(p16失活)，而CDKN2A被认为是胃癌中最重要的抑癌基因之一; 5 JAK2，CD274(即PD-L1)，PDCD1LG2(即PD-L2)和ERBB2(即Her-2)扩增，同时PTEN，SMAD4，CDKN2A和ARID1A缺失。 微卫星不稳定型(MSI) 1 占比21.7%，初诊年龄偏高(中位年龄72岁)，多见于女性，好发于胃窦或幽门; 2 高突变率(~50 SNVs per Mb)，含PIK3CA、ERBB3、ERBB2和EGFR，以及在其他肿瘤常见的热点基因;但没有出现MSI结直肠癌中已有靶向药的BRAF V600E突变; 3 DNA超甲基化，包含MLH1基因启动子超甲基化，导致MLH1错配修复蛋白沉默表达，被认为是造成MSI型病例微卫星不稳定的主要原因;而EBV型DNA超甲基化为CDKN2A基因，缺少MLH1甲基化; 4 基于MSI型的甲基化水平，可将MSI型分为MSI-H和MSI-L两种，MSI-H型主要是肠型胃癌，比MSI-L及微卫星稳定(MSS)肿瘤预后较好; 5 MSI型缺乏基因扩增。 基因组稳定型(GS) 1 约占20%，初诊年龄偏低(中位年龄59岁)，多属Lauren分型中的弥漫型; 2 CDH1(26%)和RHOA(15%)基因突变频率高，另外与RHOA活性相关的是RHO家族GTP酶活化蛋白基因融合现象(CLDN18-ARHGAP融合)。RHOA突变和CLDN18-ARHGAP融合不会同时出现，在GS型肿瘤中共占30%。 3 相较于第四种CIN染色体不稳定型，TP53突变频率以及染色体异倍体水平很低; 染色体不稳定型( CIN) 1 约占50%，常见于胃食管交界处和贲门，多属Lauren分型中的肠型; 2 TP53(73%)突变频率高，TP53(33%)，APC(36%)发生LOH频率高，此前有报道TP53改变与癌前病变相关，提示p53功能缺失是胃癌发生的早期事件; 3 几乎所有RTKs基因扩增; 4 细胞周期调节基因(CCNE1, CCND1和CDK6)扩增; 5 EGFR磷酸化水平升高，与EGFR扩增一致。  高通量分子谱研究揭示的胃癌相关的新的基因突变、染色体变异、转录及表基因改变 从分子生物学创立引起肿瘤治疗模式的变化,从分子水平重新认识疾病,未来的肿瘤治疗模式可能是分子分型指导的个体化治疗。 EBV型：治疗策略可考虑PI3K抑制剂，JAK2抑制剂。另外，该分型肿瘤IOL-12介导的信号通路提示很强的免疫细胞的参与，可尝试免疫检查点抑制剂治疗。 MSI型：缺乏扩增，FDA以及批准PD-1抗体药物帕姆单抗用于MSI-H的胃癌患者。 GS型：潜在靶向治疗方向为细胞黏附通路，有望成为预后较差的弥漫型胃癌的新选择。 CIN型：可选择针对RTKs扩增靶向药物，针对VEGFR扩增的Ramucirumab和针对细胞周期调节基因的细胞周期素依赖激酶抑制剂。 参考文献： Study Defines Four Molecular Subtypes of Gastric Cancer. The ASCO POST, July 23, 2014.  |
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