文献综述｜低风险甲状腺微小乳头状癌的诊治进展

通信作者：王旭东教授

刘晓楠

【引用本文】刘晓楠，邸    旭，张    强，等. 低风险甲状腺微小乳头状癌的诊治进展[J]. 中国实用外科杂志,2023,43(2):231-234.

低风险甲状腺微小乳头状癌的诊治进展

刘晓楠1，邸    旭1，张    强2，张文超2，王旭东2

中国实用外科杂志,2023,43(2):231-234

 摘要 

无淋巴结转移和远处转移，无甲状腺腺体外侵犯，非病理高危亚型，无气管或喉返神经侵犯的甲状腺微小乳头状癌临床基本可以判定为低风险甲状腺微小乳头状癌。目前临床采取的治疗方式包括积极监测、手术以及消融治疗。但低风险甲状腺微小乳头状癌的诊断、治疗决策的制定仍然需要分子检测的发展以及综合考量肿瘤特征，病人以及医疗团队等多方面因素。

基金项目：国家自然科学基金项目（No.82073287）；天津医科大学深睿医疗联合基金（No.2020120024001236）

作者单位：1 天津市第四中心医院乳腺甲状腺外科，天津 300140；2 天津医科大学肿瘤医院颌面耳鼻喉肿瘤科   国家肿瘤临床医学研究中心   天津市肿瘤防治重点实验室   天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，天津 300060

通信作者：王旭东，E-mail: [e-mail]

WHO定义甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）为肿瘤最大直径≤1 cm的甲状腺乳头状癌。甲状腺乳头状癌发病率逐年增加，其中PTMC的比例已超过50% ［1］，成为目前甲状腺癌治疗的主体，但其对应的死亡率却变化不大。文献报道部分PTMC始终处于亚临床状态，很少进展成为具有临床意义的甲状腺癌，甚至可以终身带癌生存，针对这部分病人提出了积极监测（active surveillance，AS）的治疗策略。但是也有研究报道约19%PTMC有侵袭性特征，包括中央区淋巴结转移(8.0%)、侧颈淋巴结转移（4.4%）、镜下甲状腺外侵犯（6.7%）、大体甲状腺外侵犯（0.3%）、淋巴血管侵犯（4.4%）和远处转移（0.4%）［2］，这部分病人需要彻底、规范化治疗，包括手术治疗、术后促甲状腺激素（TSH）抑制治疗，碘131治疗等。因此，在PTMC的治疗中如何精准甄别低风险PTMC，在避免过度治疗的同时也做到规范彻底治疗近年来成为临床关注的热点话题。

1    低风险PTMC的诊断

目前关于低风险PTMC，现有的指南和共识有不同的诊断标准。2010年日本库马医院的Ito等［3］指出诊断低风险PTMC需排除以下因素：肿物位于气管附近或甲状腺背面，可能侵犯喉返神经，临床上可见淋巴结转移，或FNAB显示高危病理学亚型。其后又在研究中进一步指出在评估气管和喉返神经侵犯时，需要注意肿物与气管的夹角以及肿物与喉返神经之间是否有正常的甲状腺组织边界。肿物与气管之间呈钝角，有较高的侵袭风险。如果肿物与喉返神经的走行之间没有正常的甲状腺组织边界，喉返神经有浸润的危险［4］。近年来日本关于低风险PTMC的诊治做了大量前瞻性临床工作，并于2020年日本内分泌外科学会专责小组发布了《成人低风险甲状腺微小乳头状癌AS的适应证和策略的共识声明》［5］。2015年版美国甲状腺协会（ATA）《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》中对于极低危PTMC的定义是：无临床显性转移或局部侵袭且细胞学未提示高危亚型［6］。2016年中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会（CATO）制定的《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识》［7］（以下简称2016版中国专家共识）中指出低危PTMC除上述条件外，还需同时具备肿瘤直径≤5 mm；无甲状腺癌家族史；无青少年或童年时期颈部放射暴露史。总之，各大指南和共识均认为低风险PTMC需同时具备无淋巴结转移和远处转移，无甲状腺腺体外侵犯，非病理学高危亚型，无气管或喉返神经侵犯，但关于其他临床病理学因素如肿瘤直径大小、家族史、颈部放射史等并没有达成一致共识。

        此外，也有多项研究旨在从基因表达层面对PTMC进行精确诊断、精准风险分层，进而给予精准化治疗。在2016版中国专家共识中指出推荐细针穿刺活检（FNAB）细胞学结果不确定的病人可以联合检测分子标记物（如BRAF、RAS、TERT、RET/PTC、Pax8-PPAR及Galectin-3）［7］，提高术前诊断率。Yabuta等［8］在检测低风险PTMC在AS以后采取延迟手术的标本中发现，BRAF基因突变率在疾病稳定组、肿瘤增大组、淋巴结转移组分别为61%、70%，80%，三者之间差异无统计学意义，并且这些病例均无TERT启动子基因突变。de Biase等［9］报道431个PTMCs中有4.7%发生TERT基因突变。然而，这些突变与侵袭性特征或临床预后无关。但2019由美国、波兰、澳大利亚、西班牙、捷克、意大利参与的一项国际多中心研究显示，743例接受甲状腺全切除术的PTMC病人，中位随访时间53个月。在低风险PTMC分析中，BRAF突变阴性和BRAF突变阳性病人的复发率分别为1.3%（5/383）和4.3%（6/139），BRAF突变与无复发生存曲线显著下降相关。因此，通过将BRAFV600E突变状态纳入预后风险分层，可以更精确地管理低风险PTMC病人［10］。

2    低风险PTMC的治疗

2.1    AS    低风险PTMC的治疗主要聚焦在AS还是立即手术。自20世纪90年代以来，日本Kuma医院和癌症研究所 (CIH)开展了低风险PTMC进行AS的前瞻性临床研究。这些研究显示低风险PTMC的肿瘤增长率和新发淋巴结转移率低，Ito等［3］的研究显示1235例病人随访60个月，肿瘤增大率为4.6%，淋巴结转移率为1.5%；Fukuoka等［11］的研究显示409例病人随访81.6个月，肿瘤增大率为6.0%，淋巴结转移率为1.0%；在AS期间没有病人发生远处转移或死于甲状腺癌。因此，在日本＞50%以上的低风险PTMC病人选择AS［12］。说明，在部分低危PTMC病人中可以采用AS的治疗方案。

        目前，关于AS的临床试验已经在韩国、美国、巴西、意大利等国家广泛开展。2018年韩国多中心回顾性临床研究显示370例PTMC病人在平均32.5个月的随访中，23.2%病人肿瘤体积增大，3.5%病人肿瘤最大直径增大。＜45岁的病人体积增加的风险是老年病人的2倍（P=0.002）。在AS的过程中，58例病人因焦虑（37.9%）、肿瘤增大（32.8%）或出现颈淋巴结转移（8.6%）而选择手术治疗。因此认为符合低危 PTMC条件的病人可以选择AS ，但在年轻病人中要慎重［13］。也有部分研究认为甲状腺癌的风险高低不局限于结节最大直径≤1.0 cm，如2017年美国纪念斯隆凯特林癌症中心AS的291例低风险PTC病人中肿瘤最大径1.1~1.5 cm者占20.3%［14］。2019年巴西的一项研究认为风险较低的PTC的标准为：年龄≥20岁，甲状腺结节直径≤1.2 cm，超声诊断为中高度怀疑恶性肿瘤，不位于喉返神经附近，无甲状腺外侵犯或明显淋巴结转移，细胞学检查可疑甲状腺乳头状癌（Bethesda Ⅴ）或诊断甲状腺乳头状癌（Bethesda Ⅵ）［15］。2020年意大利单中心研究报告认为超声提示单个TR4或TR5结节，最大直径≤1.3 cm，颈部未见可疑的淋巴结可以采用AS［16］。

        从各国各医疗中心的医疗数据可以看出AS达成一致共识的条件包括无淋巴结转移、无远处转移、无甲状腺腺体外侵犯、非病理学高危亚型、无气管或喉返神经侵犯；有争议的点包括入组肿瘤直径不同，总体标准是≤1.5 cm；评价肿瘤增大的标准不同，以体积增大50%更为敏感一些，但在2020年日本专家共识以及2016版中国专家共识仍推荐用最大径增大3.0 mm作为评判标准［5,7］；其次在评判甲状腺结节时部分医疗中心以TR4或TR5作为入组标准，而大部分建议以BethesdaⅤ或BethesdaⅥ作为入组条件。

2.2    消融治疗    虽然AS在部分低风险PTMC研究中已经显示出积极的结果，但是仍有部分病人进行了延迟性手术，其中最主要的原因是因为病人的焦虑而并不是疾病本身的进展［13,17］。超声引导下射频消融（radiofrequency ablation，RFA）因美观、创伤小、恢复快，对甲状腺功能影响小等优势近年在国内外发展迅速。Ding等［18］对38 个 PTMC 结节采取RFA治疗并进行随访评估，结果显示所有结节均完全消融，未出现并发症，甲状腺功能未受影响。消融后1年随访结节体积减少率（volume reduction ratio，VRR）为（99.34±3.49）%。Cho等［19］对RFA治疗低风险PTMC的远期疗效进行了评价，结果显示在5年随访中无肿瘤局部进展，无淋巴结转移或远处转移，无病人接受延迟手术，没有RFA相关的危及生命的直接并发症，也没有延迟性并发症。但也有部分学者认为RFA存在原发灶残留、隐匿癌灶及隐匿阳性淋巴结遗留，增加开放手术难度，可能损伤周围重要组织以及针道种植等风险。因此，在2018年版《甲状腺良性结节、微小癌及颈部转移性淋巴结热消融治疗专家共识》［20］中，认为符合以下全部条件的低危 PTMC 可以采用热消融的方式治疗：（1）非病理学高危亚型；（2）建议选择肿瘤直径≤5 mm（对肿瘤四周均未紧贴包膜者可放宽至直径≤1 cm）；（3）无甲状腺被膜受侵且无周围组织侵犯；（4）癌灶不位于峡部；（5）无甲状腺癌家族史；（6）无青少年或童年时期颈部放射暴露史；（7）无淋巴结或远处转移证据；（8）病人经医护人员充分告知后，仍拒绝外科手术，也拒绝密切随访的。整体而言，PTMC消融还缺乏相关安全性、有效性的循证医学证据，目前仅推荐符合条件，遵循医学伦理，病人充分知情的条件下开展。

2.3    多元化手术    因目前存在诊断的局限性，包括超声评估甲状腺包膜外浸润，超声引导下FNAB评估高危病理学亚型以及术前准确评估颈部淋巴结转移，因此外科手术仍然是甲状腺癌的主要治疗方式。

        关于低风险PTMC手术范围是存在争议的。有研究报道认为cN0期的PTMC预防性清扫中央区淋巴结并不能改善病人的远期生存，且术后并发症多，影响病人的生存质量，因此并不常规推荐清扫中央区淋巴结［21］。但我国专家共识达成的一致意见是常规清扫患侧中央区淋巴结。有文献报道cN0期PTMC隐匿性中央区淋巴结转移率为30%，年龄≤45岁，男性，肿瘤直径＞0.5 cm，双侧性和被膜侵犯是cN0 PTMC病人中央区转移的独立预测因子［22］。并且中央区淋巴结是最常见的复发转移部位，也是侧颈淋巴结转移的危险因素，二次手术会增加喉返神经、甲状旁腺损伤的发生率。因此，在有技术保障的前提下，cN0的PTMC病人应行预防性清扫中央区淋巴结。

        随着医疗技术的发展及病人对美容的需求，甲状腺癌的手术方式呈现多元化，包括传统开放手术、腔镜甲状腺手术、达芬奇机器人手术。结合2017年《经胸前入路腔镜甲状腺手术专家共识》［23］和2018年《经口腔前庭入路腔镜甲状腺手术专家共识》［24］的手术适应证：分化型甲状腺癌直径≤2 cm，无邻近器官侵犯，无影像学中央区淋巴结转移提示或转移淋巴结直径≤2 cm且未融合固定，无颈侧区淋巴结转移或远处转移，低风险PTMC符合腔镜甲状腺手术的适应证。但腔镜器械因“杠杆效应”和“筷子效应”，在操作时因清扫空间受限会造成清扫不彻底。目前Wu 等［25］采取经胸经口联合入路清扫中央区淋巴结提高了淋巴结清扫的彻底性。达芬奇机器人手术因可提供三维立体影像；术野放大10~15倍，术中更易辨识神经、血管和甲状旁腺；机械臂提供7个自由度灵巧操作，克服了腔镜甲状腺手术视野及操作限制，其安全性和可行性已得到广泛认可。因此对于低风险PTMC病人，有多元化的手术方式可以选择，但应以“根治第一、功能保护第二、美容第三”的原则来选择个体化的手术治疗方式。

3    低风险PTMC治疗中存在的问题

如何提高甲状腺腺体外侵犯和颈部淋巴结转移诊断的准确率。王娴等［26］研究结果显示，超声对 PTMC腺外侵犯的敏感度（51.7%）较低和特异度（86.7%）较高，邻近气管和双侧叶病变是假阴性的独立危险因素。陈蕾等［27］采用超声造影联合BRAF基因突变检测诊断被腺外侵犯的准确率为88.37%，显著相关因素包括BRAF基因突变、结节与被膜接触≥25%及被膜中断。Lee等［28］研究了CT预测适合AS的PTMC病人中央区淋巴结转移的准确率，结果显示CT对中央淋巴结转移的诊断特异度和阳性预测值均较高，分别为99.6%和97.1%，其准确率和敏感度高于超声。

        如何更早发现PTMC进展及进展危险因素。Fukuoka 等［11］对384例480枚病灶的钙化形态和肿瘤血管供应进行检测，发现老年PTMC病人明显表现出较强的钙化模式和较差的血管供应。在观察过程中，钙化强化和血管功能丧失均以时间依赖的方式发生，是非进展性疾病的重要指标。Hirokawa等［29］研究结果显示高Ki-67指数、腺内播散和正常甲状腺实质中的砂砾体是进行性PTMC的指标，可通过细胞学或术前超声来进行鉴别，从而排除不适合AS的病人。

        如何提高病人的生活质量。选择AS可以避免手术并发症和不良事件，但病人可能会对疾病进展感到焦虑。相比之下，手术可能会因为病人被治愈而减轻对癌症的焦虑，但手术的副反应可能会持续存在。Yoshida等［30］在一项横断面研究中使用状态-特质焦虑量表比较20例AS病人和30例接受过手术病人的焦虑情况，结果发现，在调查时选择AS比接受过手术的病人更容易有更深的焦虑。然而，焦虑程度与病人特质焦虑相关，而与治疗方式的选择(AS或立即手术)无关，与治疗时间呈负相关。Jeon等［31］采用SF-12问卷进行一项横断面研究，比较43例AS组和138例腺叶切除组的生活质量，发现AS组心理负担轻于手术组。Kong等［32］采用甲状腺特异性生活质量问卷对203例选择AS的病人和192例接受手术的病人的生活质量进行评估。与手术组相比，AS组在基线时的心理健康状况和随访时的身心健康状况均好于手术组。因此，医生在和病人共同决策及后续的随访过程中，要充分考虑病人的利益和态度，并以恰当的态度提供适当信息是非常必要的。

        综上所述，对于无甲状腺腺体外侵犯、非病理学高危亚型、无气管或喉返神经侵犯、无淋巴结转移和远处转移的低风险PTMC病人可以采取的治疗方式包括AS、消融治疗、多元化的手术治疗。但理想治疗方案的确立需要评估三个不同的领域：首先是肿瘤本身的特征，如肿瘤的大小，位置等；其次是病人的特征如年龄、合并症、心理状态、依从性等；再次是医疗团队特征，需要多学科团队的合作。尽管目前尚不能完全有效识别这些低风险PTMC，但分子检测的发展可能有助于低风险PTMC的精准诊治；同时，需要更多的前瞻性、大数据的临床研究和探索甲状腺癌基因特征的基础研究来提高甲状腺癌风险分层的准确性，从而为病人提供更加精准、个体化的治疗方案。

参考文献

（在框内滑动手指即可浏览）

［1］    Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2018［J］. CA Cancer J Clin,2018,68(1):7-30. 

［2］    Al-Qurayshi Z, Nilubol N, Tufano RP, et al. Wolf in Sheep's Clothing: papillary thyroid microcarcinoma in the US［J］. J Am Coll Surg,2020,230(4):484-491.

［3］    Ito Y, Miyauchi A, Inoue H, et al. An observational trial for papillary thyroid microcarcinoma in Japanese patients［J］. World J Surg,2010,34(1):28-35. 

［4］    Ito Y, Miyauchi A, Oda H, et al. Revisiting low-risk thyroid papillary microcarcinomas resected without observation: was immediate surgery necessary? ［J］.World J Surg,2016,40(3):523-528. 

［5］    Sugitani I, Ito Y, Takeuchi D, et al. Indications and strategy for active surveillance of adult low-risk papillary thyroid microcarcinoma: consensus statements from the Japan Association of Endocrine Surgery Task Force on Management for Papillary Thyroid Microcarcinoma［J］. Thyroid,2021,31(2):183-192. 

［6］    Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer［J］. Thyroid,2016,26(1):1-133.

［7］    中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会(CATO).甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识（2016版）［J］.中国肿瘤临床,2016,43(10):405-411.

［8］    Yabuta T, Matsuse M, Hirokawa M, et al. TERT promoter mutations were not found in papillary thyroid microcarcinomas that showed disease progression on active surveillance［J］. Thyroid, 2017,27(9):1206-1207. 

［9］    de Biase D, Gandolfi G, Ragazzi M, et al. TERT promoter mutations in papillary thyroid microcarcinomas［J］. Thyroid,2015,25(9):1013-1019. 

［10］    Kim KJ, Kim SG, Tan J, et al. BRAF V600E status may facilitate decision-making on active surveillance of low-risk papillary thyroid microcarcinoma［J］. Eur J Cancer,2020,124:161-169. 

［11］    Fukuoka O, Sugitani I, Ebina A, et al. Natural history of asymptomatic papillary thyroid microcarcinoma: time-dependent changes in calcification and vascularity during active surveillance［J］. World J Surg,2016,40(3):529-537. 

［12］    Sugitani I, Ito Y, Miyauchi A, et al. Active surveillance versus immediate surgery: questionnaire survey on the current treatment strategy for adult patients with low-risk papillary thyroid microcarcinoma in Japan［J］. Thyroid,2019,29(11):1563-1571.

［13］    Oh HS, Ha J, Kim HI, et al. Active surveillance of low-risk papillary thyroid microcarcinoma: A multi-center cohort study in Korea［J］. Thyroid,2018,28(12):1587-1594.

［14］    Tuttle RM, Fagin JA, Minkowitz G, et al. Natural history and tumor volume kinetics of papillary thyroid cancers during active surveillance［J］. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg, 2017,143(10):1015-1020.

［15］    Rosario PW, Mourão GF, Calsolari MR. Active surveillance in adults with low-risk papillary thyroid microcarcinomas: A prospective study［J］. Horm Metab Res, 2019,51(11):703-708. 

［16］    Molinaro E, Campopiano MC, Pieruzzi L, et al. Active surveillance in papillary thyroid microcarcinomas is feasible and safe: Experience at a single Italian center［J］. J Clin Endocrinol Metab,2020,105(3):e172-e180. 

［17］    Cho SJ, Suh CH, Baek JH, et al. Active surveillance for small papillary thyroid cancer: A systematic review and meta-analysis［J］. Thyroid, 2019,29(10):1399-1408. 

［18］    Ding M, Tang X, Cui D, et al. Clinical outcomes of ultrasound-guided radiofrequency ablation for the treatment of primary papillary thyroid microcarcinoma［J］. Clin Radiol,2019,74(9):712-717. 

［19］    Cho SJ, Baek SM, Lim HK, et al. Long-term follow-up results of ultrasound-guided radiofrequency ablation for low-risk papillary thyroid microcarcinoma: more than 5-year follow-up for 84 tumors［J］. Thyroid,2020,30(12):1745-1751. 

［20］    中国医师协会甲状腺肿瘤消融治疗技术专家组,中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会,中国医师协会介入医师分会超声介入专业委员会,中国医师协会介入医师分会肿瘤消融专业委员会,中国抗癌协会肿瘤介入专业委员会,中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会.甲状腺良性结节、微小癌及颈部转移性淋巴结热消融治疗专家共识(2018版) ［J］.中国肿瘤,2018,27(10):768-773.

［21］    Kim BY, Choi N, Kim SW, et al. Randomized trial of prophylactic ipsilateral central lymph node dissection in patients with clinically node negative papillary thyroid microcarcinoma［J］. Eur Arch Otorhinolaryngol,2020,277(2):569-576. 

［22］    Zhang Q, Wang Z, Meng X, et al.  Predictors for central lymph node metastases in CN0 papillary thyroid microcarcinoma (mPTC): A retrospective analysis of 1304 cases［J］. Asian J Surg, 2019,42(4):571-576.

［23］    中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会,中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会,海峡两岸医药卫生交流协会海西甲状腺微创美容外科专家委员会,等.经胸前入路腔镜甲状腺手术专家共识(2017版)［J］.中国实用外科杂志,2017,37(12):1369-1373. 

［24］    中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会，中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会，海峡两岸医药卫生交流协会台海甲状腺微创美容外科专家委员会，等.经口腔前庭入路腔镜甲状腺手术专家共识(2018版)［J］.中国实用外科杂志,2018,38(10):1104-1107.

［25］    Wu GY, Fu JB, Lin FS, et al. Endoscopic central lymph node dissection via breast combined with oral approach for papillary thyroid carcinoma: A preliminary study［J］. World J Surg, 2017,41(9):2280-2282.

［26］    王娴,谌业荣,张国梁,等.超声诊断甲状腺微小乳头状癌腺外侵犯的影响因素分析［J］.临床超声医学杂志,2020,22(6):407-410.

［27］    陈蕾,陈路增,刘晶华,等.超声造影及BRAF基因突变诊断甲状腺乳头状癌被膜外侵犯［J］.中国医学影像技术,2020,36(1):50-54.

［28］    Lee DH, Kim YK, Yu HW, et al. Computed tomography for detecting cervical lymph node metastasis in patients who have papillary thyroid microcarcinoma with tumor characteristics appropriate for active surveillance［J］. Thyroid,2019,29(11):1653-1659.

［29］    Hirokawa M, Kudo T, Ota H, et al. Pathological characteristics of low-risk papillary thyroid microcarcinoma with progression during active surveillance［J］. Endocr J, 2016,63(9):805-810.

［30］    Yoshida Y, Horiuchi K, Okamoto T. Patients' view on the management of papillary thyroid microcarcinoma: Active surveillance or surgery［J］. Thyroid,2020,30(5):681-687.

［31］    Jeon MJ, Lee YM, Sung TY, et al. Quality of life in patients with papillary thyroid microcarcinoma managed by active surveillance or lobectomy: A cross-sectional study［J］. Thyroid,2019,29(7):956-962.

［32］    Kong SH, Ryu J, Kim MJ, et al. Longitudinal assessment of quality of life according to treatment options in low-risk papillary thyroid microcarcinoma patients: active surveillance or immediate surgery (interim analysis of MAeSTro) ［J］. Thyroid, 2019,29(8):1089-1096.

（2022-10-01收稿     2023-01-02修回）