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链激酶和尿激酶是第一代溶栓药物。链激酶是从纯化的链球菌中提取的。链激酶没有纤维蛋白特异性;因此作用不局限于血栓形成的部位。与安慰剂相比，链激酶治疗急性缺血性卒中的试验因死亡率和出血率较高而提前终止。尿激酶由肾脏形成存在于尿液中。由于纤维蛋白生成其临床应用受到限制。在Prolyse In Acute Cerebral Thromb栓塞II试验（PROACT II，1999）中，尽管症状性颅内出血（ICH）的发生率增加，180名动脉内输注重组尿激酶的患者在90天时显示出更好的临床结果。迄今为止，PROACTII研究是唯一动脉内输注尿激酶有利的试验。然而，链激酶和尿激酶对纤溶酶原结合的纤维蛋白的特异性远低于第二代和第三代溶栓药物(阿替普酶、去氨普酶、特替普酶)。tPA是第二代溶栓药物，是在血管内皮细胞中发现的70kDa丝氨酸蛋白酶。其血浆半衰期为4–8分钟。图1显示了tPA的氨基酸序列。tPA有四个结构域，纤溶酶原裂解的活性位点位于cooh末端丝氨酸蛋白酶结构域。显著可以通过重组DNA技术生产商用tPA。由于tPA具有纤维蛋白选择性，因此归类为纤维蛋白特异性制剂。另外还有其他纤维蛋白特异性溶栓药物，其特性比较见表1。tPA(阿替普酶)是目前美国FDA唯一批准的用于急性心肌梗死、急性缺血性卒中和急性肺栓塞的溶栓药物。 
图1 组织型纤溶酶原激活剂（阿替普酶）的分子结构 表1 溶栓药物的比较 药物
| 半衰期（分钟）
| 纤维蛋白选择性 | PAI-1抑制 | | 尿激酶 | 15
| ——
| +++
| | tPA（阿替普酶） | 4-8
| ++ | +++ | 替奈普酶 | 11–20 | +++ | —— | 去氨普酶 | 138
| ++++++ | ?
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tPA的大型临床试验
1995年美国国家神经疾病和卒中研究所(NINDS)的tPA试验引起了急性缺血性卒中治疗方案的转变，强调快速评估和启动tPA给药的重要性。随后进行了六项随机试验，以比较tPA和安慰剂在卒中发作后0-6小时的不同时间窗内的疗效。无论卒中严重程度或患者年龄如何，tPA在4.5小时时间窗内的获益变得明显；然而，超过4.5小时后的疗效和安全性仍未得到证实。tPA研究总结见表2。表2 tPA研究总结 
ECASS I 欧洲急性卒中合作研究（ECASS I）的结果于1995年发表。ECASS是第一项大剂量静脉注射tPA的大型随机、双盲、安慰剂对照临床试验，旨在研究溶栓治疗对急性卒中患者是否获益和安全。共纳入620名急性缺血性卒中患者，在症状出现后6小时内随机接受1.1 mg/kg/体重tPA或安慰剂治疗。然而，在意向治疗人群分析中，临床疗效没有显著差异，而根据方案的人群分析显示，有利于tPA治疗患者的改良Rankin量表（mRS）评分存在显著差异。因此在症状出现6小时内的缺血性卒中患者中，静脉溶栓是不可接受的。NINDS 1995年，美国国家神经疾病和卒中研究所（NINDS）的研究发表。这项研究包括卒中症状发作后3小时内的缺血性卒中患者，并使用0.9mg/kg/体重的tPA，这与ECASS I不同；试验分为两部分：第1部分纳入了291名患者，第2部分纳入了333名患者。第1部分研究了tPA是否具有临床获益，即基线NIHSS评分提高4分或在卒中发作后24小时内从神经功能缺损症状恢复。第2部分根据Barthel指数、mRS、格拉斯哥预后量表和NIHSS评分评估了3个月时的功能结局。在第1部分中，tPA组和安慰剂组在24小时时神经功能改善的患者比例没有差异。在第二部分中，观察tPA组在3个月时对所有四个结果指标均有长期临床优势。与安慰剂治疗的患者相比，tPA治疗的患者在3个月的神经状态评估中表现出轻微残疾或无残疾的可能性至少高出30%。tPA组在治疗后36小时内出现症状性脑出血的比率高于安慰剂组（6.4%vs.0.6%）；然而，两组的死亡率相似。总之，NINDS研究表明，尽管症状性脑出血发生率增加，但在症状出现后3小时内静脉注射tPA治疗可改善3个月的临床结果(图2)。 图2在国家神经和卒中研究所(NINDS)的研究第2部分中，静脉注射组织纤溶酶原激活剂(tPA)和安慰剂治疗患者在三个评估量表上有统计学意义的差异。由于四舍五入，值的总和不是100%。与安慰剂相比，tPA治疗的患者在这些类别中均有统计学显著改善。
ECASS II ECASS II研究评估了在卒中症状发作后6小时内用tPA（0.9mg/kg）静脉溶栓的安全性和有效性，包括800名缺血性卒中患者，并使用计算机断层扫描（CT）排除了有严重梗死表现的患者。排除了大脑中动脉（MCA）区域三分之一以上的CT早期缺血性改变、昏睡或昏迷以及伴有眼球凝视的偏瘫患者。患者治疗随机化后前24小时内未使用抗凝剂和抗血小板药物。结果并未证实tPA的统计学获益。患者治疗随机化后前24小时内未使用抗凝剂和抗血小板药物。结果并未证实tPA有统计学获益。165名（40.3%）tPA治疗患者和143名（36.6%）安慰剂治疗患者的mRS（0-1）结果良好（p=0.277）。然而，尽管颅内出血的风险增加，在选定的患者中使用tPA（0.9 mg/kg/体重）溶栓可能会导致临床相关的结果改善（尽管统计上不显著）。 ATLANTIS 1999年，发表了急性非介入治疗缺血性卒中（ATLANTIS）的阿替普酶溶栓研究。这是一项双盲、随机试验，评估了0.9mg/kg静脉注射tPA对症状发作后6小时内急性缺血性卒中患者的疗效和安全性（A部分）。经过临时安全性分析后，时间窗口更改为0–5小时，并决定作为一项单独的研究（B部分）重新开始注册。由于缺乏获益效果，试验提前终止。在B部分的分析中，治疗的中位时间为4.5小时。两组之间的疗效没有差异。然而，tPA组的症状性脑出血率显著增加。2002年，对ATLANTIS研究中61名患者的临床结果进行了亚组分析，这些患者在卒中症状出现后3小时内随机接受静脉注射tPA或安慰剂。主要终点是完全康复的患者的百分比，由治疗后90天的NIHSS评分≤1定义。尽管症状性脑出血的发生率显著增加，但3个月时tPA治疗的患者预后良好（NIHSS评分≤1）（p=0.01）。这些数据支持基于NINDS的建议，即在症状出现后3小时内应给予缺血性卒中患者静脉注射tPA。NINDS、ECASS和ATLANTIS数据汇总分析 2004年ATLANTIS、ECASS II和NINDS试验的研究人员对tPA的六项随机对照试验（超过6小时）进行了汇总分析，以评估治疗时间对功能结果的影响。这项分析表明，治疗时间与功能结果之间有着密切的联系。随着治疗时间间隔的延长，获益结果（mRS<2）的比值比（OR）降低（p<0.005）。0–90分钟的ORs为2.8，91–180分钟为1.6，180–270分钟为1.4，271–360分钟为1.2。tPA的患者中有5.9%出现症状性脑出血，安慰剂的患者中为1.1%。本研究结果显示，tPA治疗间隔时间与疗效之间存在明显的相关性;然而，这也表明了超过3小时的潜在获益。该汇总分析的最重要发现是，随着卒中症状发作的每一分钟延迟，有利结果的几率都会降低。ECASS III 2008年，ECASS III研究评估了卒中发作后3-4.5小时服用tPA的安全性和有效性。共有821名患者纳入本研究，随机分为tPA组（n=418）和安慰剂组（n=403）。该试验排除了80岁以上、基线NIHSS>25、服用抗凝剂或既往有卒中病史的患者。tPA给药的中位时间为3小时59分钟。tPA的临床获益患者比安慰剂多（52.4%VS45.2%；p=0.04）。tPA组ICH的发生率高于安慰剂组（对于任何类型的ICH，27.0%VS17.6%，p=0.001；对于症状性ICH，2.4%VS0.2%，p=0.008）。尽管有症状的ICH增加了10倍，但tPA组和安慰剂组在死亡率方面没有显著差异（7.7%VS8.4%）。ECASS III显示静脉注射tPA的获益超过了NINDS试验中制定的常规3小时时间窗，有效地将tPA的时间窗延长至4.5小时（图3）。 
图3欧洲急性卒中合作研究（ECASS）III试验3个月结局意向治疗组（改良Rankin量表[mRS]评分）。组织型纤溶酶原激活剂（tPA）组比安慰剂组患者的预后良好（mRS评分≤1）（52.4%VS45.2%；OR，1.34；95%置信区间[CI]，1.02-1.76；p=0.04）IST-3 第三次国际卒中试验(IST-3)旨在确定是否有更多的患者在卒中发作6小时内受益。在这项国际、多中心、随机、开放的治疗试验中，患者分配到0.9 mg/kg静脉注射tPA组或对照组。入选标准很宽泛，没有入选的年龄上限；3035名患者中，超过一半的患者年龄大于80岁。主要结果是6个月时牛津残障评分（OHS）为0-2的患者存活和独立的比例。3035名患者由12个国家的156家医院登记。在6个月时，tPA组554名（37%）患者与对照组534名（35%）患者存活且独立（OHS 0–2；校正OR，1.13；95%CI，0.95–1.35；p=0.181）。尽管早期脑出血是致命性的，但6小时内的tPA并未影响长期生存率，并改善了功能结局。在3小时内接受治疗的患者中获益最大，在老年患者或严重卒中患者中获益没有降低。在3小时内卒中患者中，每1000名给予tPA的患者，有80名患者将比没有给予tPA的患者独立生活。第一周出现症状性脑出血导致早期死亡的风险增加。这些结果鼓励医生考虑为更广泛的患者（尤其是80岁以上的患者）及卒中后神经功能更严重的患者进行溶栓治疗。也有助于在3小时内治疗的缺血性卒中病例比例的增加。SITS-MOST and SITS-NEW 2002年9月，欧洲药品评估局（EMEA）有条件地批准tPA在症状出现后3小时内治疗缺血性卒中。该批准的条件之一是，应根据研究方案（卒中监测研究中静脉溶栓的安全实施[SIST-MST]）监测治疗安全性。根据欧盟法规，SITS-MOST需要通过与既往随机对照试验的结果进行比较来评估tPA在临床实践中的安全性。在2002年至2006年期间，共有6483名患者从14个国家的285个中心登记参加了这项前瞻性观察性研究。SITS-MOST患者的基线临床特征与合并的随机对照试验基本相似。24小时出现症状性脑出血的患者比例为1.7%；在第7天，根据Cochrane定义，与合并的随机对照试验中的8.6%相比，病情相同的比例为7.3%。SITS-MOST的3个月死亡率为11.3%，而合并随机对照试验的死亡率为17.3%。该研究证实，在卒中发作后3小时内静脉注射tPA是获益和安全的，即使是在几乎没有急性缺血性卒中溶栓治疗经验的医院也是如此。2014年，非欧盟世界卒中患者安全实施溶栓治疗（SITS-NEW），以评估通过与SITS-MOST结果的比较和既往随机对照试验的汇总分析，在亚洲人群中静脉注射tPA。和既往研究中观察到的，在症状发作3小时内用于常规临床实践时，静脉注射tPA的标准剂量（0.9 mg/kg）在亚洲人群中是安全有效的。
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