虽然抗凝和溶栓治疗在动脉、静脉以及心脏介入干预后血栓的预防和治疗中得到了长期广泛应用，但是在孕期妇女、儿童及围手术期患者中仍面临着很大的挑战。2008年7月1日美国胸科医师学会（ACCP）基于大量循证医学证据更新并颁布了血栓预防和治疗指南。新指南在保留先前指南提出的关于血栓常规预防性治疗建议的同时强调了在儿童、孕期妇女及其他特殊组群患者中的治疗。其要点如下：●新指南由90位专家组成的国际专家组共同制定。●该指南包含了700多项综合性建议，其中包括对孕期妇女、儿童及手术期和术后患者血栓的预防、治疗和长期管理。●该指南保留了先前指南提出的常规应用阿司匹林和其他药物进行血栓预防性治疗的建议。●华法林和其他维生素K抑制剂(VKA)可使胎儿致畸和流产的发生风险增加，故对妊娠前6个月的患者应禁用。机械性瓣膜置换术后的孕期妇女因其他抗凝治疗预防卒中和瓣膜血栓疗效欠佳，故可继续应用VKAs。其他孕期妇女可用低分子肝素（LMWH）或普通肝素钠（UFH）替代VKAs。●准备受孕的妇女的抗凝治疗有两种选择：一是继续应用VKAs并频繁进行妊娠试验检测，一旦证实怀孕则用LMWH或UFH替代VKAs。另一种方案是在怀孕前直接用LMWH或UFH替代VKAs。后一种治疗方案可避免VKAs对胎儿造成不良影响，其不足之处包括LMWH和UFH比VKAs费用高；投药方式为每天一次或两次注射给药；长期应用LMWH或UFH容易导致
骨质疏松症。●儿童卒中在儿童死因中占前10位。血栓栓塞或血栓形成可引起动脉缺血性卒中(AIS)。●儿童AIS的鉴别诊断较困难，主要是因为儿童患者同成年人卒中临床表现显著不同，且约15%的儿童AIS患者没有明确的致病危险因素。●儿童AIS患者一经确诊即应接受抗栓治疗，随后应坚持治疗以预防远期复发。●新指南修订了接受外科手术或其他介入性操作的患者进行抗栓治疗的推荐建议。为减少外科出血，大部分患者在手术前和手术期间需暂停抗凝治疗。但停用抗凝药物可增加血栓事件的发生风险，因此对术前患者是否停用抗凝治疗，应和出血风险相权衡。●普通外科、妇科、矫形外科、
肥胖症治疗和冠状动脉搭桥术等大型手术后患者应常规进行预防性抗栓治疗。行腹腔镜手术、膝关节镜手术的患者，因其发生深静脉血栓的风险较低，故应权衡利弊决定是否进行血栓预防性治疗。●考虑到其他治疗方法能够更为有效的预防深静脉血栓，故不推荐单独应用阿司匹林抗栓治疗。李小刚教授谈：脑卒中溶栓规范化管理：在指南以外和特殊临床状态的静脉rt-PA溶栓治疗迄今为止，临床中治疗缺血性脑卒中的治疗方法虽然很多，但经循证医学证实确切有效的疗法只有四种：卒中单元、超早期溶栓、抗血小板治疗和早期开始的正规康复。其中只有rt-PA溶栓是针对脑梗死超早期的治疗，可能取得戏剧性的效果。随机对照试验显示，在经过筛选的急性缺血性脑卒中患者中，出现神经系统症状后3小时之内静脉rt-PA溶栓是非常有效的治疗方法（A级证据），推荐剂量为0.9mg/kg体重，最大量90mg。然而，由于有出血尤其是颅内出血的风险，需要以合格标准对病人进行慎重选择，这些标准很大程度上来自随机临床试验中的入选标准和排除标准，只有少数被选择的患者可进行治疗。而不同国家或地区的指南禁忌症也不完全相同(下表）。目前各国各大卒中中心开始了不少的研究项目，试图发掘出更好的溶栓治疗指南。表. 卒中患者rt-PA溶栓的禁忌症 欧洲认证美国认证和指南加拿大认证和指南颅内出血√√√儿童＜18岁或成年＞80岁√ 症状发生3小时以上√√√轻度症状或很快缓解√√√严重卒中（如NIHSS＞25）√ 脑影像学证明的严重卒中√＞1/3大脑半球＞1/3MCA供血区48小时内用肝素和APTT 延长√√√血小板小于10万√√√接受抗凝治疗的患者√和INR＞1.7和INR＞1.7卒中发作时伴癫痫√√√近3个月有卒中史√√√出血或最近严重出血或出血危险√21天前21天前颅内出血史√√√怀疑蛛网膜下腔出血√√√近来非压迫性血管穿刺√过去7天过去7天细菌性心内膜炎√ 近3个月患心肌梗死 √√心包炎√ 心梗后大手术近3个月近14天近14天近3个月明显外伤√头外伤头外伤收缩压＞185mmHg或舒张压＞110或需紧急处理降低血压达到其限制√√√√√血糖（mmol/L）＜2.7；＞22.2＜2.7＜3；＞22颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤任何中枢神经系统损害√√卒中史和伴发糖尿病√ 急性胰腺炎√ 近来（10天内）外伤性心脏按压√ 近3个月胃肠溃疡、食管静脉曲张、动脉瘤、动静脉畸形√ 增加出血危险的肿瘤√ 严重的肝疾病，包括肝衰竭、肝硬化、门脉高压（食道静脉曲张）和活动性
肝炎√ 产科生产√ 其他限制疗效或增加出血危险的疾病 √我国真正使用rt-PA治疗急性脑梗死的时间还不是很长，比例很低（2004和2005年全国rt-PA溶栓总例数都只是3位数，溶栓病例还远不到新发脑梗死病例总数的1/1000）。由于经验少，没有自己的足够的循证医学证据，目前大多只能照搬国外的指南。指南推荐不尽相同，该听谁的？如果不对支持各个指南的临床试验进行探究，医生在临床工作中就无从选择到底应该遵循哪一个指南。本文对指南外和一些临床特殊情况下是否适合溶栓进行探讨。1.rt-PA剂量：NINDS试验确立了超早期脑梗死治疗中应用rt-PA静脉注射的基本适应症、时间窗、使用剂量和禁忌症，此后ECASSⅠ、ECASSⅡ、ECASSⅢ、ATLANTIS、STARS、CASES等一系列著名的大规模随机对照试验及荟萃分析都在时间窗、用药剂量及适应症等方面做了有益的探索，但这些试验均不包括中国病例。我国虽发布了卒中治疗的专家建议，但证据基本来源于国外，而且可操作性不强。rt-PA静脉注射（0.9mg/kg体重，最大量90mg）治疗超早期脑梗死目前国内还没有成规模的报道，使用经验较少，对于适合中国使用的rt-PA治疗方案的探索还很不充分。这就存在着国外的溶栓药用量及指征是否对中国人种最合适的问题，在这方面我们的亚洲邻国日本已经于2003年开始了3小时内脑梗死rt-PA静脉注射，0.6mg/kg体重，最大量60mg的溶栓大规模开放试验，其结果是与NINDS相似的，说明rt-PA剂量可能与地区、种族等相关。2.超过3小时时间窗：NINDS试验（第一部分和第二部分，3小时时间窗）、2项ECASS 试验（6小时时间窗）和2项ATLANTIS试验资料（A部分，6小时时间窗和B部分，5小时时间窗）的荟萃分析显示超过3小时治疗的潜在收益。在3～4.5小时接受治疗的患者出现有利结果的OR值是1.40（95%可信区间，1.05～1.85），在4.5～6小时接受治疗患者的相应OR值是1.15（0.90～1.47）。在一个评估在卒中发生后不同时间（给予治疗）3个月时获得有利结果的总OR值的模型中，4.5～6小时组的前95%可信区间仍在1.0以上，显示获益的可能性。将最长时间延至3小时以上还需要额外的信息。正在进行的ECASSⅢ评估在卒中后3～4.5小时之间给予rt-PA的潜在作用，IST-3研究了长至6小时静脉应用rt-PA的疗效。在荟萃分析中，超过3小时应用rt-PA获益的明显下降并不能用颅内出血比例的增加来解释，这可能归因于缺血半暗带的逐渐消失。因此，缺血半暗带影像学特征的应用也许可以对超过3小时的患者进行更好的筛选。3.年龄80岁以上: 虽然老年人患卒中更多见，但在静脉应用rt-PA的随机对照试验中老年患者被排除在外或者代表比例少。有报道对比80岁以上和小于80岁患者静脉应用rt-PA治疗卒中的6项试验，发现大于80岁的患者发生症状性颅内出血的风险并未增加，但80岁以上的患者3个月的死亡率较80岁以下者高3倍，且更难取得良好预后。从安全的观点看，没有理由对缺血性卒中的患者基于预定的年龄高限而不予溶栓，然而，有人怀疑溶栓是否真的改善了80岁以上患者3个月的预后。年龄本身是卒中死亡的最重要的独立危险因素，是因为老年患者比年轻患者更容易出现并发症，具有更高的病死率。4. 18岁以下患者：临床试验没有纳入18岁以下的卒中患者。目前用于18岁以下的卒中患者的rt-PA溶栓的经验非常有限。只报道过少数年龄在12至16岁之间的溶栓病例中没有发现并发症，且预后良好。5.后循环卒中：静脉应用rt-PA的随机试验主要集中在前循环卒中的患者。然而大约1/5的缺血性卒中发生在后循环，基底动脉的闭塞是最严重的卒中。早期用于治疗基底动脉血栓形成时由导管血管内介入途径到达栓塞处进行动脉溶栓。但是开放性研究显示静脉用rt-PA溶栓同样有效。Lindberg等报道了50例经动脉血管造影证实基底动脉闭塞患者静脉用rt-PA的疗效，发现患者的存活率、血管再通率以及生活自理能力与血管内治疗组相似。一项比较静脉（76例患者）和动脉（344例患者）溶栓的meta分析发现其生存率和预后结果大体相当，24%的动脉溶栓患者和22%的静脉溶栓患者预后良好。因此，认为对后循环卒中动脉介入治疗优于静脉溶栓是没有道理的。静脉溶栓疗法避免了侵入性动脉溶栓疗法在时间上的延误，是无血管内干预技术的卒中中心的最佳选择。6.严重的卒中：严重卒中患者（NIHSS评分>20）是否应用rt-PA均预后不良？因为这些患者的出血风险较高。然而，正如NINDS的事后分析、NINDS的荟萃分析、ECASS和 ATLANTIS试验所显示的那样，这项患者仍可能从治疗中获益。7.超过1/3大脑中动脉供血区的早期缺血迹象：基线CT时超过1/3大脑中动脉供血区早期缺血性改变（包括灰白质界线不清、低密度、脑回肿胀）是决定溶栓治疗的重要性是有争议的。这一概念是由ECASS试验中提出（6小时时间窗）的，随后在静脉rt-PA溶栓的卒中试验所采纳。然而，一项1205例常规临床治疗急性缺血性卒中的研究表明超过1/3大脑中动脉供血区的早期缺血改变并非和不良预后相关，这些结果表明头CT扫描的早期缺血性改变对卒中发生3小时以内而无其它排除标准的患者并不是决定静脉溶栓的关键。8.轻症或症状迅速改善的患者：很多卒中患者没接受rt-PA静脉溶栓是因为症状轻微或卒中症状正在改善而风险收益比并不确定。然而，这些病例中的有些预后不好。NINDS试验的事后亚组分析显示轻微卒中症状患者用rt-PA静脉溶栓的疗效和整个队列的总治疗效果没有差异。大约1/3就诊时神经功能缺失症状迅速改善的急性卒中患者随后加重，有报道19例症状迅速改善的患者静脉用rt-PA治疗后预后良好。这些初步的资料显示因为症状轻微或正在改善而不给予静脉溶栓治疗并非总是合理的。9.卒中时癫痫: 由于依靠临床检查和头CT扫描很难区分缺血性卒中和癫痫发作后的Todd麻痹，目前的指南将卒中发病时出现癫痫的患者排除出溶栓治疗的行列。核磁弥散加权成像和灌注加权成像或动脉血管造影、灌注CT或CT动脉血管造影可以用于证实合并癫痫时诊断急性缺血性卒中，而这些患者是可以溶栓的。10.3个月内有卒中史: 急性心肌梗死患者的溶栓试验中将近期3个月有新发卒中的患者作为排除标准，因此对先前的卒中与脑出血的相关风险发生率的资料不多。有报道1例50岁男性的急性卒中患者rt-PA静脉溶栓后症状明显改善，4天后再发卒中再次rt-PA静脉溶栓，预后良好。11.近期有心肌梗死的卒中患者: 心包炎是溶栓的禁忌症。急性心肌梗死时常常发生心包积液，近期心肌缺血的急性卒中患者的溶栓治疗有心包积血和致死性心包填塞的风险，然而欧洲指南的禁忌症中并不包括近期心肌梗死。12.颈动脉夹层患者: 颈动脉夹层占在年轻卒中患者中占10%。溶栓治疗理论上可能会加重血管壁血肿，但现有的资料表明，它不应该成为禁忌症。已有50多例颈动脉夹层所致的急性卒中患者静脉溶栓治疗的报道，溶栓治疗是安全有效的，重要的是，没有观察到新发或神经功能缺失加重、蛛网膜下腔出血或颈动脉破裂。13.颅内动脉瘤或动静脉畸形: 以前经治疗的动脉瘤、偶然发现的未破裂的动脉瘤、或脑动静脉畸形的存在都可能增加溶栓治疗颅内出血的风险。目前只有少数病例报道，有2例未破裂颅内动脉瘤的卒中患者和2例既往有颅内动脉瘤已经治疗（1例夹闭，1例线圈栓塞）的心肌梗死患者静脉用rt-PA溶栓的报道，都没有出现并发症；5例卒中动脉溶栓的患者发现颅内动脉瘤，其中2例发生了致死性颅内出血；2例心肌梗死患者用rt-PA溶栓治疗发现动静脉畸形导致颅内出血。1例缺血性卒中患者在动静脉畸形栓塞前接受了rt-PA动脉溶栓治疗，没有出现并发症；另1例已知脑动静脉畸形的大块肺栓塞患者经rt-PA动脉溶栓治疗也很成功。14.有心脏栓子的卒中患者: 心脏血栓不是静脉应用rt-PA的既定禁忌症，但溶栓药有加快心脏血栓分解并导致栓塞的潜在危险。在急性心肌梗死接受系统性溶栓治疗的患者中观察到1.5%出现血栓栓塞并发症，这些患者被认为存在既定栓子。可供评估合并心脏血栓的卒中患者溶栓治疗的获益风险比的数据极少。一项研究报道了5例合并心脏血栓的静脉rt-PA溶栓的卒中患者，没有发现早期全身或脑栓塞，其中2例完全康复，另外2例3个月时效果良好，还有1例后期再发脑栓塞而死亡。然而也有静脉rt-PA治疗缺血性卒中导致脑栓塞再发、栓塞性心肌梗死、下肢动脉栓塞的病例报道。因此，对已知心内血栓患者静脉应用rt-PA有特定的风险，在此情况下需要慎重评估。15.怀孕: 对于孕期应用溶栓剂的主要顾虑是对胎盘的影响，有可能导致早产、胎盘早剥或胎儿死亡。文献中报道的怀孕期间接受rt-PA治疗的妇女大约有30例，其中6例用rt-PA静脉溶栓与非孕期患者相比较其并发症发生率相似，而胎儿并未受影响。rt-PA不能透过胎盘，鼠和家兔的研究并未发现致畸性。对怀孕的缺血性卒中患者不宜拒绝行静脉rt-PA治疗，但因为经验有限，必须仔细权衡风险和收益。16.月经: 活动性出血是使用溶栓治疗的禁忌症。然而，有限的文献资料的结论是对经期妇女静脉应用rt-PA是相对安全的，而不应拒绝或推迟应用。患者的月经量可能增加，并可能需要输血，尤其是当在月经的首日溶栓或患者有功能失调性子宫出血史的患者。17.近期手术史: 近期有过大手术是静脉溶栓的禁忌症，因为溶栓剂可能会破坏术区的止血功能而导致严重出血。然而，对于手术较小、伤口不深、出现出血并发症经保守治疗可以控制的患者而言，溶栓也许是可行的。有报道，1例在除皱术和眼睑整容术后24小时因为急性卒中进行静脉rt-PA溶栓的病例，该患者手术部位出现了血肿，但没有发生致命的并发症，面部皮瓣仍然存活，出院时神经功能和手术外观均完好。对手术后发生卒中的患者，可选择动脉溶栓或机械取栓术。18.高血糖: 高血糖不仅可影响纤溶过程，延迟rt-PA诱导的缺血半暗带的再灌注，而且也和增加脑出血和使预后恶化相关。在NINDS试验中，血糖水平高于22.2mmol/L的患者被排除在外。美国心脏病协会和美国卒中协会的卒中委员会的指南并未将高血糖列为禁忌症。然而，卒中发生时血糖>11.1mmol/L的患者颅内出血的风险也大大增加了。一项经rt-PA治疗的138例患者的回顾性分析显示，当血糖水平>8.4mmol/L时出血的比例明显增加；血糖水平>11.1mmol/L和25%的症状性出血率相关。在PROACTⅡ动脉应用重组尿激酶溶栓试验中，基线血糖11.1mmol/L的患者症状性颅内出血的风险为36%，而基线血糖不超过11.1mmol/L的患者症状性颅内出血的风险为9%。现有的证据表明，出于安全考虑应将血糖水平的上限控制在11.1 mmol/L。高血糖可诱导内皮细胞出现各种生化改变加速损伤缺血区的血管，这可能是再灌注后脑出血发生率增加的最主要原因。对这些溶栓治疗的患者而言，尚未确定再灌注前的超早期血糖控制是否能改善疗效和提高安全性。19.动静脉联合溶栓: 早期静脉溶栓再通失败时，仍有可能在血栓局部应用补救性溶栓治疗。这一方法尤其适用于大块血栓的缺血性卒中，如发生在大脑中动脉近端、颈动脉、基底动脉的血栓闭塞。在有经验的卒中中心，补救性治疗可提供更高的再通率而且相对安全。IMSⅢ试验是随机对比动静脉联合治疗和标准静脉溶栓治疗的疗效，期待其结果。小结: 急性缺血性卒中静脉溶栓的指南相对保守，可能错失很多或许符合条件的个体。rt-PA的溶栓剂量可能在不同地区、不同人种中是不一样的。静脉rt-PA溶栓在80岁以上患者、孕妇、经期患者、颈动脉夹层患者中可能是安全的；轻症卒中患者、症状迅速改善而遗留神经功能缺失的患者以及严重卒中的患者都可能从治疗中获益。随机试验的荟萃分析不仅强调了及时治疗的益处，而且显示在卒中发生后长至4.5小时均有可能有疗效，人们希望ECASSⅢ的结果能使我们就3～4.5小时的时间窗达成共识。基线头CT扫描显示超过1/3大脑中动脉供血区的早期缺血迹象作为溶栓排除标准的重要性尚不确定，现有的资料显示，症状出现3小时以内给予溶栓治疗时，这些早期迹象并没有预测价值。高血糖的卒中患者溶栓治疗涉及了指南中并没有很好解决的一个重要的安全问题，应该进一步研究在静脉溶栓前进行紧急血糖调控的潜在价值。需要临床试验来揭示是否局部动脉溶栓在临床上优于静脉溶栓，以及适合哪些人群。对后循环卒中的患者来说，也许静脉溶栓未被充分利用。对急性缺血性卒中的患者联合使用静脉溶栓和动脉溶栓再通治疗是相对安全的，有待临床随机试验的结果。
