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关于新冠病毒感染到底该不该用静注人免疫球蛋白，最近在社会和学术届引起了不少争论，有的说可以用“降低死亡率”，有的说不能用“不获益甚至有害”，许多知名专家和“大V”也参与了这场难以平息的讨论。目前全国知名的医疗机构、专家共识和国内外指南均有自己的主张，各抒己见，答案不一！对此，临床用药评价公众号制定“静注人免疫球蛋白（丙种球蛋白）临床规范性使用指引（2023）”，同时回答新冠病毒感染到底该不该用丙种球蛋白的问题，仅供临床参考。 一、静注人免疫球蛋白，首先让我们来认识一下 1、静注人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG，pH4），也称丙种球蛋白（静丙、丙球），是从上千个健康献血者混合血浆中分离提取的免疫球蛋白G（IgG）混合物，包含约107种广谱的抗病毒、抗细菌等外源性抗体（表现为非特异性）以及针对自身抗原的抗体，可发挥广泛的免疫调节作用和抗炎作用。 2、IVIG是机体免疫系统受到抗原刺激后产生的一种免疫物质。免疫球蛋白可分为IgA、IgG、IgM等多种亚类，作为药用的免疫球蛋白主要是IgG。每分子IgG由2分子抗原结合片段（Fab）和1分子可结晶片段（Fc）构成。 3、IVIG通过具有封闭Fc受体、调节炎症性细胞因子的合成和释放、抑制补体的激活、促进内源性IgG的清除、中和自身体抗、中和抗原、调节淋巴细胞和单核细胞的增殖与凋亡等多种免疫调节功能，机制较为复杂。 4、IVIG是一种被动免疫疗法，经静脉输注后，能迅速提高受者血液中的lgG水平，使之从低或无免疫状态很快达到暂时免疫保护状态，增强机体的抗感染能力和免疫调节功能。 二、IVIG的适应证，不忘该药的本职使命 NMPA说明书批准的适应证： 1、治疗原发性免疫球蛋白G缺乏症，如X联锁低免疫球蛋白G血症、常见变异性免疫缺陷病、免疫球蛋白G亚型缺陷病等。 2、治疗继发性免疫球蛋白G缺陷病，如重症感染、新生儿败血症、婴幼儿毛细支气管炎等。 3、治疗自身免疫性疾病，如原发性血小板减少性紫癜、川崎病等。 临床用药评价公众号提示：在治疗低丙种球蛋白血症、抗体缺乏病和/或其他免疫缺陷状态时，IVIG可通过提供被动免疫，提供足够浓度的抗体抵抗多种病原体从而发挥抗炎作用。 三、IVIG的用法用量 1、以灭菌注射用水将制品溶解至IgG含量为5%。静脉滴注或以5%葡萄糖溶液稀释1-2倍作静脉滴注，开始滴注速度为1.0mL/min（约20滴/min），持续15分钟后若无不良反应，可逐渐加快速度，最快滴注速度不得超过3.0mL/min（约60滴/min）。 2、原发性免疫球蛋白缺乏或低下症：第一次剂量400mg/kg；维持剂量200-400mg/kg；给药间隔时间视病人血清IgG水平和病情而定，一般每月一次。 3、原发性血小板减少性紫癜：每日400mg/kg，连续5日；间隔时间视血小板计数和病情而定，一般每周一次。 4、重症感染：每日200-300mg/kg，连续2-3日。 5、川崎病：发病10日内应用，儿童治疗剂量2.0g/kg，一次输注。 四、IVIG使用注意事项 （1）严禁用含氯化钠的溶液溶解本品。 （2）有严重酸碱代谢紊乱的病人应慎用。 （3）监测急性肾功能衰竭患者的肾功能，包括血尿素氮、血肌酐和尿量。对于肾功能不全或衰竭的患者，要以最小的速度输注。 （4）可能发生血栓性事件。对有高粘血症风险患者的血液粘度进行基线评估。对于有血栓形成风险的患者（COVID-19患者本身具有高血栓风险），要在最小剂量下缓慢输注。 （5）可能发生溶血性贫血。监测溶血和溶血性贫血患者的临床体征和症状。 （6）对人免疫球蛋白过敏或有其他严重过敏史者禁用。 （7）有 IgA 抗体的选择性 IgA 缺乏者禁用。 （8）过敏反应，可能产生与注射抗体相抗衡的IgG抗体。 （9）可能发生无菌性脑膜炎综合征，特别是在高剂量或快速输注时。 （10）警惕静脉注射导致的器官损害：高渗性肺水肿、肝炎、急性肾衰竭、无菌性脑膜炎。 五、IVIG用于COVID-19的临床疗效评价 1、支持的观点： （1）2020年北京协和医院关于新型冠状病毒感染的肺炎诊疗建议方案（V2.0），推荐IVIG用于重症患者的治疗。在新冠流行初期，这样类似的治疗方案还有很多，由于毒株和时间上发生了很多变化，临床用药评价公众号对这类证据不一一列举。 （2）2021年2月，Front Immunol杂志发表的一项来自中国的多中心回顾性研究：评价了IVIG在治疗发病2周内的COVID-19患者中的疗效。结果显示，在发病14天内为重症COVID-19患者给予高剂量的IVIG与降低28天死亡率有关，对于没有合并症或在早期接受治疗的患者获益更为显著。 （3）2022年2月，The Lancet Respiratory Medicine杂志针对ICAR研究（见不支持的观点）发表了一篇评论文章，作者推测认为：对于存在低IgM水平（IgM＜0.8g/L）和高炎症水平（CRP＞70mg/L）的COVID-19患者，IVIG治疗可能获益。 （4）2022-12-25日华西医院呼吸科新冠诊治手册提到：重型、危重型患者可以应用丙种球蛋白。 （5）2022-12-29日北京清华长庚医院心血管中心新型冠状病毒感染相关性心肌炎简明诊治建议（第一版）：所有暴发性心肌炎患者均应尽早给予免疫调节治疗，IVIG具有提高免疫力、抑制致病性自身抗体、抑制炎性细胞因子、调节巨噬细胞和淋巴细胞功能等作用。建议和糖皮质激素配合使用，也可单独使用，剂量：0.1-0.3g/kg/d，疗程5-7天。 （6）2023-1-3日北京协和医院新型冠状病毒感染基层诊疗方案建议及适宜技术（第一版）提到：重型、危重型患者可以应用丙种球蛋白。儿童多系统炎症综合征（MIS-C）：可酌情予大量免疫球蛋白冲击或激素治疗，并积极对症治疗。 （7）2023-1-5日中南大学湘雅医院新型冠状病毒感染诊疗方案（试行）：对存在细胞因子综合征或淋巴细胞绝对值＜0.8×109/L的患者，可考虑应用丙种球蛋白。 2、不支持的观点： （1）2022年2月，The Lancet Respiratory Medicine杂志发表的一项多中心、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究（ICAR研究），主要结论为：在接受有创机械通气治疗的中重度ARDS的COVID-19患者中，IVIG在第28天并未改善临床结局，并且与严重不良事件的发生增加有关。 （2）2022年7月，Critical Care杂志发表了一篇多中心倾向加权队列研究，未能证明富含IgM的免疫球蛋白能有效改善COVID-19重症患者的预后。但作者推测，在某些亚组中，早期给药（尚未接受机械通气的危重COVID-19患者）每日剂量≥15g且用药≥3天的剂量可能产生有益作用。 （3）2022-12-1日美国国立卫生研究院（NIH）更新The COVID-19 Treatment Guidelines Panel指南建议：除外临床试验，不要使用IVIG治疗成人和儿童急性COVID-19。但建议在住院患者中使用IVIG联合低至中剂量糖皮质激素治疗儿童MIS-C。 3、中立的观点（没有提到使用，但也没提出反对）： （1）2022年第3版NCCN感染指南没有提到使用IVIG来治疗肿瘤合并COVID-19的患者。 （2）2022-4-22日WHO发布的COVID-19药物治疗动态指南（第十版）未提到使用IVIG。 （3）2022-12-26日北京协和医院呼吸与危重症医学科新冠肺炎诊疗参考方案：未提到使用IVIG。 （4）2022版上海市新型冠状病毒感染诊治规范与分级诊疗流程（基层简版）：由于缺乏特异性抗体，目前不支持大剂量使用静脉输注人免疫球蛋白治疗。但部分患者淋巴细胞水平低下，且有合并其他病毒感染的风险，可静脉输注人免疫球蛋白10g/d，疗程为3-5d。儿童MIS-C的治疗主要为抗炎治疗，包括大剂量静脉丙种球蛋白（2g/kg）和糖皮质激素（甲泼尼龙1-2mg/kg/d）。 （5）2023年中华医学会、中国医师协会发表的《奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家推荐意见》中没用提到使用IVIG。 小结：国内外（包括WHO、NIH、国家卫生健康委、国家呼吸医学中心等）最新的诊疗方案均未推荐IVIG用于新冠病毒感染的治疗。不过，目前部分文献和知名医疗机构依据既往治疗重症病毒感染的经验，特殊情况（如严重全身炎症反应综合征、呼吸困难加重、体温升高或持续不退、合并重症感染的患者）可以使用IVIG治疗。 六、IVIG用于COVID-19患者发挥作用可能的机制 1、IVIG通过调节补体、受体等方式发挥免疫调节作用，调节免疫细胞功能。 2、IVIG具有抗炎性介质和细胞因子的作用。 3、IVIG增强机体的抗感染能力，继而表现出一定的抗病毒作用。 七、临床用药评价公众号关于IVIG在COVID-19中使用的建议 （1）普通人群使用并无特效，不建议将IVIG作为新冠肺炎治疗的常规药物。IVIG属于对症支持治疗（辅助治疗），不是抗COVID-19病毒药物，不可与还未上市的具有抗病毒作用的“COVID-19人免疫球蛋白”相提并论。 （2）WHO、NIH等指南虽然未推荐使用IVIG，但依据的证据缺少中国数据，国内患者感染的毒株、时期、人种、体力评分、重症/危重症情况等并不完全相同。 （3）目前国内缺少关于IVIG治疗新冠肺炎的大规模Ⅲ期RCT研究，尚不能断然决定IVIG使用的利与弊，更需要挖掘出可能获益或潜在获益的亚组人群。如前面讲述的在法国进行的ICAR研究（Ⅲ期RCT研究），也仅仅考察的是特定时期“接受有创机械通气”的ARDS患者，并不能说明其他感染COVID-19患者的结果。因此，基于现有高质量文献的欠缺，临床用药评价公众号认为应该尊重既往经验性治疗和回顾性研究的数据，尊重具有治疗经验的知名医疗机构的专家共识，对于确实需要使用的患者或具备某些特征的患者或者特定条件的患者，本公众号不反对（或赞同）使用IVIG。 （4）新冠肺炎患者本身有IVIG说明书适应证所描述的合并症，如治疗原发性免疫球蛋白G缺乏症、治疗继发性免疫球蛋白G缺陷病、治疗自身免疫性疾病的患者，本公众号支持按照说明书要求使用。 （5）IVIG临床使用应有严格的使用条件，仅限于医生根据患者特定疾病指征下使用，如：新生儿等体内免疫球蛋白缺乏者，儿童并发多系统炎症综合征（MIS-C）者，暴发性心肌炎者，发生全身炎症反应综合征者，高炎症水平（CRP＞70mg/L）患者，低IgM水平（IgM＜0.8g/L）或低IgG水平者，淋巴细胞绝对值＜0.8×109/L者，以及呼吸困难加重，体温继续升高或持续不退，合并重症感染者等。 （限于篇幅，参考文献略。欢迎分享，转载需获授权） |
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