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在许多临床情况下担心IVT后出血风险增加，但文献检索没有发现RCT来指导这种情况下的治疗。但许多观察性研究都集中在比较有出血和无出血倾向患者IVT后结果这一主题上。这样做可能会确定发生ICH的危险因素，但需要RCT来证明或排除IVT对具有这些因素的患者的更大危害。 1、在持续时间<4.5小时、血小板计数较低的急性缺血性卒中患者中，使用阿替普酶的IVT是否会比不使用IVT导致更好的功能结局？ 目前证据分析 血小板计数低于100000/mm3的患者。除ECASS I和IST-3外，血小板计数低于100×109/L（100000/mm3）是所有使用阿替普酶的IVT- RCT的排除标准。在这两项试验中，我们没有发现血小板计数低于100×109/L患者的亚组分析。在一项来自10个欧洲中心包括7533名使用阿替普酶的患者的观察性研究中，595例（7.9%）患有血小板减少症（<150×109/L），44例（0.6%）血小板计数低于100 ×109/L。血小板减少与3个月时（校正OR 0.92，95%CI:0.73–1.17，P=0.50）的不良功能结局（mRS评分3–6）或死亡无关，但与sICH的风险显著相关（校正OR 1.68，95%CI:1.21–2.36，P=0.002）。与其他患者相比，血小板计数低于100 ×109/L的患者预后较差（59.1%对43.1%，P=0.03），但这种关联在多变量分析中没有达到显著性（校正OR 1.63，95%CI:0.82–3.24，P=0.16）。也观察到类似死亡（校正OR 1.42，95%CI:0.66–3.07，P=0.37）和sICH（校正OR 1.60，95%CI:0.49–5.21，P=0.43）的发生。
IVT开始前血小板计数未知的患者。在我们的文献综述中排除病例系列后，我们发现，在12701名急性缺血性卒中患者中，共有66名（0.5%）患者血小板计数低于100×109/L，其中4名患者sICH（发病率6.1%，95%CI:2.4–14.6）。在Gensike等人的研究中，血小板计数<100×109/L的患者中，平均血小板计数为90×109/L（IQR 71–96）。其他观察性研究表明，血小板计数<100×109/L的卒中患者比例低于0.5%。因此，早期IVT的好处可能会超过因疏忽血小板计数低的患者治疗而出血的危害。 推荐 对于持续时间<4.5小时、已知血小板计数<100 109/L急性缺血性卒中患者，我们不建议静脉溶栓。对于持续时间< 4.5 h的急性缺血性脑卒中患者，静脉溶栓开始前血小板计数未知，且没有理由预期异常值，我们建议在等待实验室检测结果的同时，应该开始使用阿替普酶静脉溶栓。 证据质量：非常低 推荐力度：强 |
2、在持续时间<4.5小时、有近期创伤、手术或活检史的急性缺血性卒中患者中，使用阿替普酶的IVT是否比不使用IVT导致更好的功能结局？根据欧洲指南，过去三个月内发生过严重创伤是使用阿替普酶进行IVT的禁忌症。此类患者的IVT结果已在小病例系列中报告。尽管可能存在发表偏倚，但仍有相当多的患者出现严重的颅内或全身性出血。大手术定义为腹部、胸部、头颅或血管丰富组织或任何大动脉的手术，如果在卒中发作前14天内进行，也成为所有RCT的排除标准，因此也被列为药物说明书的禁忌症。在综合卒中治疗远程医疗项目（TEMPiS）登记的4848名接受阿替普酶治疗的患者中，49名和85名患者分别在卒中发作前10天和11–90天内接受了手术。在86名（64%）患者中，手术分类为主要手术，48名（36%）患者中分类为次要手术。共有9例(7%)患者在IVT后出现手术部位出血，近期手术后比非近期手术后更常见。9.7%的患者发生sICH，但没有提供3个月功能结果的信息。其他一些小型的观察性研究也表明，尽管近期进行了手术，但使用阿替普酶治疗的患者，手术部位出血是主要的危险，没有证据表明神经预后不良。 推荐 对于持续时间<4.5小时，发病前14天内有不可压迫部位（例如腹部、胸部、颅骨、血运丰富组织或大动脉）进行大手术的急性缺血性卒中患者，我们不建议静脉溶栓。 |
3、在持续时间<4.5小时、有颅内出血史的急性缺血性卒中患者，使用阿替普酶的IVT是否比不使用IVT导致更好的功能结局？ 目前证据分析 有ICH病史的患者排除在使用阿替普酶进行IVT的随机对照试验之外，我们的文献检索发现关于该主题的观察性研究很少。在一项1212例患者接受阿替普酶治疗的观察性研究中，仅有7例(0.6%)有脑出血史(血肿体积:1-21cm，既往脑出血与缺血性卒中之间间隔:1.5-12年)，没有一例发生脑出血或在IVT后死亡。也有此方面的病例报告。但关键性问题发生颅内出血后的时间，大多数报告都没有提供这方面的信息。 推荐 对于持续时间<4.5小时、既往有颅内出血病史的急性缺血性卒中患者，没有足够的证据提出循证建议。请参阅以下专家共识声明。 |
专家共识 对于持续时间<4.5小时且有颅内出血史的急性缺血性卒中患者，9名成员中的8名建议在选定的病例中使用阿替普酶进行静脉溶栓。例如，如果颅内出血已经发生很长时间，或者出血病因为复发性（例如外伤）或出血病因已经得到治疗(如创伤、动脉瘤破裂蛛网膜下腔出血已经进行动脉瘤栓塞或者介入，或使用特定的抗血栓药物)，则可考虑静脉溶栓。 |
4、在持续时间< 4.5 h、伴有脑微出血的急性缺血性卒中患者，使用阿替普酶的IVT是否比不使用IVT导致更好的功能结局？大多数参与IVT随机对照试验的患者在随机分组前未进行MRI检查，因此不清楚其脑微出血（CMBs）负荷。在9项观察性研究的荟萃分析中，581例(23.4%)患者在预处理MRI上观察到CMBs，且CMBs与颅内出血风险增加相关(RR 2.36, 95%CI: 1.21 4.61, P = 0.01;I2= 46%)，但颅内出血的发生率仍然相对较低(≥1CMBs患者为6.5%，95%CI:4.8–8.9，无CMBs患者为4.4%，95%CI:3.5–5.4%）。然而，在15例(0.8%)CMBs超过10的极小亚组中，sICH的发生率为46.9% (95% CI: 22.8 72.5)。在1973名患者的个体参与者数据荟萃分析中，526名（26.7%）和35名（1.8%）患者中分别观察到≥1个和>10个CMBs。CMBs的存在与sICH之间的相关性没有达到统计学意义(校正后OR 1.42, 95%CI: 0.86 2.35, P = 0,17)，但CMBs数超过10与sICH(校正后OR 3.65, 95%CI: 1.17 11.42)、远端实质出血(校正后OR 9.09, 95%CI: 3.25 25.40)和功能预后不良(校正后OR 3.99, 95%CI: 1.55 10.22)相关。CMBs负荷增加（定义为一个连续变量）也与三个月时sICH和不良功能结局（mRS评分>2）独立相关。 推荐 对于持续时间<4.5小时、其脑微出血负荷未知或已知较低（例如<10）的急性缺血性卒中患者，我们建议使用阿替普酶进行静脉溶栓。 证据质量：低 推荐力度：弱 对于持续时间<4.5小时、既往有较高脑微出血负荷（例如>10）的急性缺血性卒中患者，我们不建议静脉溶栓治疗。 |
其他信息 核磁敏感性加权成像（SWI）在检测脑微出血方面比T2*更敏感。因此，目前尚不确定基于T2*检测到微出血的建议对SWI检测到的微出血有多大的普遍性，尤其是应用于定义微出血高负荷的阈值。然而，一项系统综述和个体参与者数据荟萃分析并未发现MRI序列类型(SWI vs. T2*)与IVT后发生颅内出血的风险相关，（整个样本P=0.74；至少有一个微出血的患者亚组P=0.34）。 最近的一项研究设计了一种多步算法来模拟接受或不接受IVT的CMBs为10和>的患者的3个月mRS评分。从最近发表的荟萃分析中提取参数，并包括CMB之间的成对关系。>10CMBs患者的IVT显著增加了死亡率，而与≤10 CMBs的患者相比，>10CMBs患者IVT对临床结局的有益治疗效果降低。然而，由于>10CMBs的一般预测概率较低(0.6%-2.7%)，作者假设只有当IVT延迟< 10 min时，预处理MRI量化CMB负荷才有理由。 | 对于卒中发病4.5 h内的急性缺血性卒中患者，9 / 9的成员建议在决定静脉溶栓治疗前，不需要通过MRI系统筛查评估脑微出血负荷。 |
5、在持续时间<4.5小时、有脑白质病变的急性缺血性卒中患者，使用阿替普酶的IVT是否比不使用阿替普酶的IVT导致更好的功能结局？ 目前证据分析 在IST-3中，在白质病变和无白质病变的患者之间，没有发现良好功能结局的治疗效果异质性的证据(相互作用P =0.24)。然而，在对4个随机对照试验（IST-3、NINDS、ECASS-1、ECASS-2；n=2234）的患者进行的分析中，与无白质病变患者（1.3%，95%CI:0.8-2.2；表11）相比，有脑白质病变患者阿替普酶的IVTsICH发病率更高（7.9%，95%CI:6.4–9.6）。尽管如此，与无IVT相比，脑白质病变患者的IVT与较低不良功能结局相关（OR 0.75，95%CI:0.60-0.95，P=0.015；I2=23%）。在对5910名接受阿替普酶治疗的患者的观察数据进行的研究级荟萃分析中，CT上存在脑白质病变与sICH相关（OR 1.55，95%CI:1.17-2.06，P=0.002；7项研究；I2=21%）。严重的脑白质损伤负荷（定义为Van Swieten评分为>2）与治疗后的sICH密切相关（OR 2.53，95%CI:1.92–3.34，p<0.001；I2=0%）。在818例严重脑白质病变患者中，sICH的发生率为9.9%（95%可信区间：8.0–12.1）。存在脑白质病变与IVT后功能预后差相关(OR 2.02, 95% CI: 1.54 2.65, p < 0.001;I2=74%)，但这种相关性可能是由于混杂造成的，因为MRI上较大的白质病变体积与较差的3个月功能预后独立相关。 推荐 对于持续时间<4.5小时、存在小到中度负荷脑白质病变的急性缺血性卒中患者，我们建议使用阿替普酶进行静脉溶栓。对于持续时间<4.5小时、存在高负荷脑白质病变的急性缺血性卒中患者，我们建议使用阿替普酶进行静脉溶栓。 |
其他信息 在一项对2485名接受阿替普酶治疗的患者进行的观察性研究中，CT上的严重脑白质病变（定义为Blennow评分为5或6分）与远端实质出血独立相关（调整or 6.79，95%CI:2.57–17.94），但与缺血区域内的实质出血无关（调整or 1.45，95%CI:0.83–2.53）。另一项研究基于脑白质病变的MRI容量评估，证实较大的全脑校正白质病变体积与远端脑出血相关，而与脑白质病变的深部或脑室周围位置无关。6、在持续时间<4.5小时、患有未破裂的脑动脉瘤的急性缺血性卒中患者，与未进行IVT相比，使用阿替普酶的IVT是否会导致更好的功能结局？随着脑动脉显像技术的不断应用，在脑卒中急性期未破裂动脉瘤的发现越来越频繁。关于未破裂动脉瘤患者的IVT的资料很少。在一项对观察数据的系统回顾和荟萃分析中，120例急性缺血性脑卒中且有未破裂颅内动脉瘤的使用阿替普酶治疗的患者中，颅内出血的发生率为6.7 (95% CI: 3.1–13.7%)。动脉瘤的平均最大直径为4.3±2.7mm。有和没有未破裂动脉瘤的患者发生sICH的风险没有显著差异（RR 1.60；95%CI:0.54–4.77，P=0.40；I2=22%）。本研究未见脑动脉瘤破裂病例。 | 对于持续时间<4.5小时、有未破裂脑动脉瘤的急性缺血性卒中患者，我们建议使用阿替普酶进行IVT。 |
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