溶栓前 48 h 口服抗凝药，出血风险竟然更低！最新研究结果

直接口服抗凝剂（DOAC）是非瓣膜性房颤患者的主要卒中预防药物，且 DOAC 的适应症还在进一步拓宽，例如用于深静脉血栓、肺栓塞等血管疾病^[1]。使用场景的拓宽导致 DOACs 与其他治疗手段的重叠开始增加，尤其是需要静脉溶栓（IVT）的患者，每 6 人就有 1 人正在使用 DOAC^[2]。

尽管相比华法林，DOACs 的颅内出血风险降低了 50% 左右^[1]，但学界对颅内出血风险的顾虑并没有消失。那么，近期服用 DOACs 是否真的是 IVT 的绝对禁忌呢？我们结合最新研究来看。

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目前指南推荐：

不建议 48 小时内口服抗凝药者溶栓

>> 中国急性缺血性脑卒中诊疗指南 2018^[3] 推荐：

下列两种情况列为 rt-PA 静脉溶栓禁忌症：

· 口服抗凝剂且 INR ＞ 1.7 或 PT 大于 15；

· 48 小时内使用凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂，或各种实验室检查异常。

>> 2021 年欧洲卒中联盟（ESO）指南^[4] 相关推荐：

· 使用非 VKA 口服抗凝剂（NOAC）可能会增加 IVT 后的症状性颅内出血（sICH）的风险，48 小时内使用 NOAC 的患者应禁用阿替普酶。

· 对于持续时间 < 4.5 小时的急性缺血性卒中患者，在卒中发作前的最后 48 小时内使用 NOAC，并且没有可用的特异性凝血试验，建议不要静脉溶栓。

· 对于持续时间 < 4.5 小时的急性缺血性卒中患者，在卒中发作前的最后 48 小时内使用 NOAC，并且抗 Xa 活性 < 0.5 U/mL（对于因子 Xa 抑制剂）或凝血酶时间 < 60 秒（对于直接凝血酶抑制剂），没有足够的证据做出循证推荐（证据质量：极低 推荐强度：无）。

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最新研究：

口服抗凝药对于溶栓患者可能是安全的！

不难看出，最近的国际指南依然对潜在的 sICH 风险增加抱有警惕，而最近发表的一项历时 15 年的研究^[5] 或许会改变这一局面。

图 1. 图片来源 JAMA Neurology

近期，一项包含欧洲、亚洲、澳大利亚、新西兰四个国家/地区，64 个临床中心的研究发表在 JAMA Neurology。这项研究共纳入了 33207 名接受 IVT 的成年缺血性卒中患者，其中有 832 名 48 小时内服用 DOACs 的患者和 32375 名近期未使用 DOACs 的患者。

研究的主要终点为 IVT 后 36 小时的 sICH（定义为 NIHSS ≥ 4 分且归因于影像学上明显的颅内出血）；次要终点为 IVT 后 36 小时内任何出血转化事件（ICH）。患者被分为 DOAC 组（确认在过去 48 小时内以推荐剂量摄入任何 DOAC）和无抗凝对照组（未使用任何抗凝剂）。

研究结果显示：

在两组患者中，36 小时内 sICH 的总体发生率为 4.1%（n = 1345），DOAC 组患者 36 小时内 sICH 的发生率为 2.5%，而无抗凝对照组患者 36 小时内 sICH 的发生率为 4.1%。调整卒中严重程度和其他极限 sICH 预测因子后，DOAC 组患者的 sICH 发生率相比无抗凝对照组更低（调整后的 OR，0.57；95%CI，0.36-0.92，P = 0.02）；且这一结果在不同国家/地区的亚组中没有差异。

在两组患者中，36 小时内的 ICH 发生率为 17.5%（n = 3724），且几乎没有组间差异（调整后的 OR 1.18；95%CI，0.95-1.45，P = 0.14）。

两组患者 90 天后功能独立的患者共 16765 人（57%），服用 DOAC 的患者功能独立的未调整发生率为 45%（95%CI，41-49），而无抗凝剂对照组患者为 57%（95%CI，56-57）。调整后，最近摄入 DOAC 并接受 IVT 的患者在功能上独立的概率在数值上高于对照组，但这种差异没有达到统计学显著性（调整后的 OR，1.13；95%CI，0.94-1.36；P = 0.20）。

服用 DOAC 的患者的未调整死亡率为 17.9%（95%CI，15.1-21.1），而未使用抗凝剂的对照组患者的死亡率为 13.2%（95%CI，12.8-13.6）。在有序回归移位分析中，DOAC 治疗与残疾类别没有显著关联（调整后的 OR，0.96；95%CI，0.84-1.11；P  = 0.62）。

图 2. 研究的主要终点和次要终点

图片来源：参考文献

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总 结

在这项历时 15 年的国际、多中心、回顾性队列研究中，DOAC 治疗与 IVT 后 sICH 以及 ICH 风险增加均无关，且无论是根据 DOAC 血浆水平给药或 DOAC 逆转治疗或依达赛珠单抗，均不会增加 sICH 风险。

此外，研究结果还显示，48 小时内服用 DOAC 的患者相比未使用抗凝剂的患者，具有更低的 IVT 后 sICH 发生率，这也意味着超指南/说明书在近期服用 DOCA 的患者中进行 IVT 甚至比在未服用抗凝药的患者中进行 IVT 更安全。

最终作者认为，在这项研究中，没有足够的证据表明，对于最近口服 DOAC 的经过筛选的缺血性卒中患者，超适应症 IVT 会带来过度的危害。

当然这项研究仍有局限：由于非随机化设置，近期摄入 DOAC 的患者与对照组之间存在重要的基线差异，并且可能存在未测量的混杂因素。此外，对于 sICH 概率低的患者可能存在选择偏倚。

专家解读

直接口服抗凝剂（Direct oral anticoagulants，DOAC）是直接凝血酶或 Xa 因子抑制剂，越来越多用于预防栓塞事件。在预防缺血性卒中和血栓栓塞方面，DOAC（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）具相似或更有效的作用。尽管 DOAC 具有潜在的获益和安全性，但是这些患者的卒中的风险大约为 1～2%。对于接受静脉溶栓（IVT）的患者，越来越多的患者正在接受 DOAC 治疗。

经过多中心回顾性的国际研究，48 小时内服用 DOAC 的患者相比未使用抗凝剂的患者，不但不会增加 sICH 风险，而且具有更低的 IVT 后 sICH 发生率，所以对于经过筛选静脉溶栓的急性缺血性卒中患者，先前服用 DOAC 未增加 sICH 的风险。