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中国拥有全世界最为庞大的胃癌患者群体，同时发病率也远高于世界平均水平，居世界前列。根据最新的癌症统计数据，胃癌已成为我国仅次于肺癌的第二大癌种。免疫疗法为胃癌患者带来新的治疗选择，今天我们一起来了解一下一线治疗晚期HER2阴性患者的免疫疗法有哪些。
CheckMate 649试验
CheckMate 649是一项随机、多中心、开放标签的3期试验，该研究共纳入了2031例患者，按1:1:1的比例被随机分成三组，第一组（N=789）接受360mg的纳武利尤单抗+XELOX或240mg的纳武利尤单抗+FOLFOX；第二组（N=833）接受XELOX或FOLFOX；第三组接受纳武利尤单抗（1mg/kg）+伊匹木单抗（3mg/kg）之后，继续接受240mg的纳武利尤单抗。
该试验的主要入组标准：未经治疗的、不可切除的晚期或转移性胃癌/胃食管交界癌/胃食管腺癌；ECOG 评分0或1；排除明确HER2阳性患者。分层因素：肿瘤细胞PD-L1表达(1% vs. <1%);地区(亚洲vs美国/加拿大vs.其他)；ECOG PS (0 vs. 1);化疗(XELOX vs. FOLFOX)。
该研究的主要终点为纳武利尤单抗+化疗组vs.化疗组：OS（总生存期）和PFS（无进展生存期）（BICR）（PD-L1 CPS≥5），次要终点为纳武利尤单抗+化疗组vs.化疗组：OS（PD-L1 CPS≥1，所有随机人群）以及纳武利尤单抗+伊匹木单抗 vs.化疗组:OS（PD-L1 CPS≥1，所有随机人群）。
该研究更新了纳武利尤单抗联合化疗治疗这类患者的长期随访结果，并首次公布了纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合疗法的试验结果。数据截止时间为2021年5月27日，至少随访时间：纳武利尤单抗+化疗组为24.0个月，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组为35.7个月。
试验结果显示：
在纳武利尤单抗+化疗对比化疗的试验中，更新了长期随访数据，并新增了MSI-H/MSS人群数据，如图1、图2所示：
图1：
图2：
由此可以看出，纳武利尤单抗+化疗对比化疗，PD-L1 CPS ≥5和所有患者均获益显著； MSI-H患者获益程度更大。
但是，在PD-L1 CPS ≥5患者中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗对比化疗OS未能获益。对于PD-L1 CPS≥5的人群，中位OS分别为11.2个月和11.6个月;对于所有人群，中位OS分别为11.7个月和11.8个月。
在PD-L1 CPS ≥5患者中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗中位PFS不足3个月。对于PD-L1 CPS ≥5的人群，中位PFS分别为2.8个月和6.3个月;对于所有人群，中位PFS分别为2.8个月和7.1个月。
纳武利尤单抗+伊匹木单抗组ORR（客观缓解率）不足30%，低于化疗组，但中位DOR（缓解持续时间）更长，约为化疗组2倍。在MSI-H患者中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗对比化疗OS显著延长，ORR显著提升（70% vs.57%）。
安全性：
纳武利尤单抗联合化疗或伊匹木单抗一线治疗HER2阴性GC/GEJC/EAC安全性可耐受。
常见≥3级不良反应：
纳武利尤单抗+化疗组：嗜中性白血球减少(15%),中性粒细胞减少(11%)和贫血(6%) 。
纳武利尤单抗+伊匹木单抗组：脂肪酶升高(7%)、淀粉酶升高(4%)、AST/ALT升高(各4%)。
化疗组：嗜中性白血球减少(11-13%)、中性粒细胞减少(9-10%)和腹泻(3-4%)。
结论：
纳武利尤单抗+化疗对比化疗在OS、PFS、ORR、 mDOR方面均显示出显著获益。延长随访的最新数据进一步支持纳武利尤单抗+化疗作为晚期GC/GEJC/EAC HER2阴性患者的一线标准治疗方案。纳武利尤单抗+伊匹木单抗对比化疗未能带来疗效获益。
ORIENT-16试验
信迪利单抗联合化疗对比化疗一线治疗HER2阴性胃/胃食管结合部癌：
ORIENT-16是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，该试验共纳入了650例患者，按1：1的比例被随机分成两组，一组（N=327）接受信迪利单抗+XELOX（6周期），随后接受信迪利单抗+卡培他滨；另一组（N=323）接受安慰剂+XELOX（6周期），随后接受安慰剂+卡培他滨，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性，最长24个月。
该试验的主要入组标准：不可切除局晚期或转移性胃/胃食管结合部癌；未经系统治疗；ECOG PS 0或1；排除明确HER2阳性患者。
该试验的主要终点为OS（总生存期）（PD-L1 CPS≥5；总体人群），次要终点为PFS（无进展生存期）、ORR（客观缓解率）、DCR（疾病控制率）、DOR（缓解持续时间）以及安全性。
该研究数据截止到2021年6月20日，中位随访时间为18.8个月。试验结果显示：
PD-L1 CPS≥5和所有患者中，信迪利单抗+化疗对比化疗OS获益显著。对于PD-L1 CPS≥5的人群，信迪利单抗联合化疗组中位OS为18.4个月，比化疗组延长5.5个月，死亡风险降低34%；对于所有人群，信迪利单抗联合化疗组中位OS为15.2个月，比化疗组延长2.9个月，死亡风险降低23.4%。
多数亚组患者接受信迪利单抗+化疗治疗得到OS获益。 ECOG PS 0分和无肝转移患者可能是信迪利联合化疗的优势人群。
在PD-L1 CPS≥5和所有患者中，信迪利单抗+化疗对比化疗显著延长PFS。对于PD-L1 CPS≥5人群，信迪利单抗联合化疗组中位PFS为7.7个月，比化疗组延长1.9个月，疾病进展风险降低37.2%；对于所有人群，信迪利单抗联合化疗组中位PFS为7.1个月，比化疗组延长1.4个月，疾病进展风险降低36.4%。
信迪利单抗+化疗组患者ORR提高，中位DOR延长。信迪利单抗联合化疗组患者的ORR （研究者评估）达58.2%；中位DOR为9.8个月，优于化疗组患者的48.4%和7.0个月。
安全性：
信迪利单抗+化疗组和化疗组≥3级不良事件（TRAEs ）发生率分别为59.8%和52.5%。两组最常见的TRAEs (≥20%)是血小板/中性粒细胞/白细胞计数减少、贫血、恶心、 呕吐、AST/ALT升高、食欲减退。信迪利单抗+化疗组有6例(1.8%)、化疗组有2例(0.6%)患者发生导致死亡的TRAE。
结论：
对于中国胃/胃食管结合部癌患者一线治疗，信迪利单抗联合化疗对比化疗治疗，PD-L1 CPS≥5和所有随机患者的OS和PFS显著延长，未见新的安全信号。
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