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肾综合征出血热（Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome，HFRS），又称流行性出血热（epidemic hemorrhagic fever)，是由汉坦病毒属（Hanta-viruses）的个性病毒引起，以鼠类为主要传染源的自然疫源性疾病。本病的主要病理变化是全身小血管和毛细血管广泛损害，临床以发热、低血压休克、充血出血和肾损害为主要表现。 【病原学】 汉坦病毒（Hantaan Virus）)属布尼亚病毒科（Bunyaviridae）汉坦病毒属（Hantavirus）,为负性单股RNA病毒。病毒颗粒呈圆形或卵形，直径约78~210nm，平均120nm，表面包有囊膜。核心是RNA和核衣壳蛋白。其基因组RNA分为大（L）、中（M）、小（S）三个片段，分别编码聚合酶、包膜蛋白、核衣壳蛋白。核衣壳蛋白是病毒的主要结构蛋白，有很强的免疫原性和稳定的抗原决定簇，宿主感染后核衣壳蛋白抗体在病程2-3天即能检出，有助于早期诊断。膜蛋白含有中和抗原和血凝抗原。前者能诱导宿主产生具有保护作用的综合抗体，后者可引起低pH依赖性细胞融合，对病毒颗粒吸附于受感染宿主的细胞表面及随后病毒脱衣壳进入胞质可能起重要作用。 依据抗原结构不同，HV至少有20个以上血清型，不同鼠类携带不同血清型，临床表现轻重不一。WHO汉坦病毒参考中心认定以下四型：Ⅰ型汉滩病毒（Hantaan virus，野鼠型）、Ⅱ型汉城病毒（Seoul virus，家鼠型）、Ⅲ型普马拉病毒（Puumala virus，棕背平型）、Ⅳ型希望山病毒（Prospect hillvirus，田鼠型），我国流行的主要是Ⅰ型汉滩病毒和Ⅱ型汉城病毒，近年发现Ⅲ型普马拉病毒。 HV对外环境抵抗力弱， 4~20℃相对稳定，不耐热、不耐酸，加热56℃30分钟和PH 5.0以下可灭活，对紫外线及75%酒精、乙醚、0.5%碘酊等消毒剂均敏感。 【流行病学】 （一）传染源 主要是啮齿类动物，如黑线姬鼠、大林姬鼠、褐家鼠等。在我国黑线姬鼠和褐家鼠为本病的主要宿主动物和传染源。人不是主要传染源。 （二）传播途径 1．主要是呼吸道传播 携带病毒的鼠类排泄物，如尿、粪便、唾液等污染尘埃后形成的气溶胶，通过呼吸道而感染人体。 2．也可通过虫媒传播、消化道传播、接触传播和母婴传播。 （三）易感性 人群普遍易感，本病隐性感染率为3.5%～4.3%。 （四）流行特征 本病呈世界流行，我国疫情最重。全年均可发病，但有明显高峰季节。其中黑线姬鼠传播者以11月至次年1月份为高峰，5~7月为小高峰，家鼠传播者3~5月为高峰。男性青壮年工人和农民发病较多。 【发病机制与病理解剖】 （一）发病机制 HTV侵入人体后，在局部组织细胞（血管内皮细胞）中进行增殖后释放入血，造成病毒血症，一方面受感染细胞结构和器官功能损害，另一方面诱发人体的免疫应答和各种细胞因子的释放。 免疫损伤主要为Ⅲ型变态反应:皮肤小血管、肾小球基底膜、肾小管均有特异性免疫复合物沉积。也有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型变态反应参与；其次细胞免疫反应、各种细胞因子和介质也参于细胞、组织损伤过程。 （二）病理生理 1．出血 发热期皮肤粘膜的小出血点由毛细血管损伤、血小板减少和血小板功能异常所致；低血压休克期至多尿期主要是DIC及凝血机制异常。 2．休克 发热期至少尿期发生的休克称原发性休克，主要由血管广泛损伤，血管通透性增加，血浆大量外渗致血容量下降。继发休克主要为大出血、多尿期导致血容量不足。 3．急性肾衰 主要原因为肾血流障碍、免疫损伤、肾缺血坏死等。 （三）病理解剖 基本病变是小血管内皮细胞肿胀、变性坏死。血管壁有纤维样坏死，管腔内有微血栓形成。血管周围有出血、炎性细胞浸润及周围组织水肿。肾脂肪囊水肿、出血；髓质充血、出血和水肿；肾小球充血，基底膜增厚、囊内有蛋白和红细胞，肾间质高度充血、出血和水肿，使肾小管受压变窄或闭塞。心脏病变主要是右心房内膜下广泛出血，心肌纤维变性、坏死，部分断裂。脑垂体肿大，前叶显著充血、出血及坏死。后腹膜和纵膈有胶胨样水肿。肝、胰和脑实质有充血、出血、和细胞坏死。 【临床表现】 潜伏期4～46日，一般为7～14日，以2周多见。典型病例病程中有发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期的五期经过。非典型和轻型病例可以出现越期现象，而重型患者则可出现发热期、休克期和少尿期之间互相重叠。 （一）发热期主要表现为发热、全身中毒症状、毛细血管损伤和肾损害。 起病急，有头痛、纳差、乏力、全身不适等前驱症状，体温常在1~2日内升至39~40℃，以稽留热和弛张热为主，伴有寒战。持续3~7日，长者达10日以上。一般体温越高、热程越长，则病情越重，重者热退后病情加重。 全身中毒症状：表现为全身酸痛，头痛、腰痛和眼眶痛（三痛）。可出现胃肠症状。腹痛剧烈者腹部有压痛和反跳痛，易误诊为急腹症。 皮肤充血主要见于颜面、颈和上胸部潮红（三红），重者呈酒醉貌。粘膜充血、出血见于眼结膜、软腭和咽部，出血呈针尖样出血点。皮肤出血多见于腋下和胸背部，呈点状、条索或搔抓样瘀点。眼结膜呈片状出血。少数患者有鼻衄、咯血、黑便或血尿；合并DIC时，出现大片瘀斑和腔道大出血。水肿征表现在球结膜水肿，部分患者出现腹水。肾损害主要表现在蛋白尿和尿镜检发现管型等。 （二）低血压休克期一般发生于4~6病日，迟者8~9病日。多数患者发热末期或热退同时出现血压下降，少数热退后发生。持续时间短者数小时，长者可达6日以上，一般为1~3日。轻型患者可不出现休克。其持续时间长短与病情轻重、治疗措施是否及时和正确有关。 （三）少尿期 少尿期一般发生于第5~8病日，一般持续2~5日，短者1日，长者可达10余日。24小时尿量少于500ml为少尿，少于50 ml为无尿。临床特征为尿毒症，酸中毒和水、电解质紊乱，重者出现高血容量综合征、肺水肿和心力衰竭。轻者无明显少尿而存在氮质血症。临床表现厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻，可出现头晕、头痛、烦躁、嗜睡甚至昏迷、抽搐。酸中毒表现为呼吸增快或深大呼吸。此期出血现象进一步加重，皮肤瘀斑增加、鼻衄、血尿、消化道出血或阴道出血。高血容量综合征表现为体表静脉充盈，脉搏洪大，脉压差增大，脸部胀满和心率增快。电解质紊乱主要是低血钠、低钙和高血钾。 （四）多尿期一般出现在9~14病日，持续时间短者1日，长者可达数月。多尿是由于新生的肾小管吸收功能尚未完善，此外尿素氮等贮留物质引起高渗性利尿作用，使尿量明显增加。一般每日尿量可达4000~8000ml，多者达15000 ml以上。多尿早期尿量增加但BUN和肌酐Cr等反而上升，症状加重，不少患者因并发症而死亡。多尿后期尿量逐日增加，氮质血症逐步下降，精神食欲逐日好转。此期若补液不足、大出血或继发感染，可发生继发性休克。 （五）恢复期尿量逐步恢复正常，患者精神、食欲基本恢复。体力完全恢复一般尚需1~3个月，少数患者可遗留高血压、肾功能障碍、心肌劳损和垂体功能减退等症状。 【实验室检查】 （一）一般检查 1．血常规 白细胞计数早期正常或降低，第三病日可达15~30×109/L或更高，可见异型淋巴细胞。血小板从第2病日开始减少，并有异型血小板。 2．尿常规检查 在第二病日可出现尿蛋白，进展迅速，第4~6病日尿蛋白常为+++~++++， (>3.5ｇ/ｄ)。尿镜检可发现红细胞、白细胞和管型等。 3．生化检查 丙氨酸转氨酶约50%患者升高，少数血清胆红素也升高。血尿BUN和Cr多数患者在低血休克期开始上升，少尿期和多尿早期达高峰,以后逐渐下降。血钾在少尿期升高，多尿期可降低。血钠、氯、钙在本病各期中多数降低，而磷、镁等则升高。 4．血气分析：发热期以呼吸性碱中毒多见，休克期和少尿期以代谢性酸中毒为主。 5. 凝血功能 凝血酶原时间延长和凝血酶时间延长，纤维蛋白降解物升高。 （二）免疫学检查 出血热特异性抗体检查包括血清IgM和IgG抗体检查。特异性抗体IgM阳性；IgG 双份血清滴度4倍及以上升高有诊断价值。 （三）病毒分离或PCR方法检测HV病毒RNA。 【并发症】 (一)腔道出血 常见呕血、便血等消化道出血，腹腔出血和阴道出血。 (二)中枢神经系统合并症 包括由HV侵犯中枢神经系统而引起脑炎和脑膜炎，因休克、凝血功能障碍、电解质紊乱和高血容量综合征等引起的脑水肿，高血压脑病和颅内出血等。 (三)肺水肿 是由高血容量或心肌受损、或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)所引起。 【诊断】 根据流行病学资料、典型症状和体征，结合实验室检查进行诊断。 （一）流行病学资料 前2个月内到过疫区并有鼠类或其他宿主动物接触史。 （二）临床表现 包括四大主症：发热、出血、渗出征和肾损害；病程的5期经过：发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期；热退后病情加重，是与其他感染性疾病不同的特点，有助于诊断。 （三）实验室检查 血白细胞升高、血小板减少和尿蛋白等均有助于诊断。血清，血细胞和尿沉渣细胞中检出HV病毒抗原和血清中检出特异性IgM抗体或间隔一周以上血清IgG抗体4倍上升可以确诊。RT-PCR检测HV病毒RNA，有助于早期和非典型患者快速诊断。 【鉴别诊断】 发热期应与上呼吸道感染，败血症，急性胃肠炎和菌痢等鉴别。休克期感染性休克鉴别。少尿期则与急性肾炎及其他原因引起的急性肾功能衰竭相鉴别。出血明显者需与消化性溃疡出血，血小板减少性紫癜和其他原因所致的DIC相鉴别。腹痛为主者应与外科急腹症鉴别。 【预后】近年来通过早期诊断和治疗措施改进，病死率已由10%降为3%~5%。本病预后与病型轻重，治疗迟早及措施是否正确相关。 【治疗】本病治疗以综合疗法为主，早期应用抗病毒治疗，中晚期则针对病理生理进行对症治疗。“三早一就”仍为本病治疗原则即早期发现，早期休息，早期治疗和就近治疗。治疗中要注意防治休克、出血、肾功能衰竭。 （一）发热期 治疗原则：控制感染，减轻外渗，改善中毒症状和预防DIC。 卧床休息，早期予以利巴韦林1g/d，静脉滴注，持续3~5日；每日补液量1000ml左右。高热、大汗或呕吐、腹泻者可适当增加。高热以物理降温为主，忌用强烈发汗退热药，以防大汗而进一步丧失血容量。 （二）低血压休克期 治疗原则：积极补充血容量，注意纠正酸中毒和改善微循环功能。 补充血容量宜早期、快速和适量。争取4小时内血压稳定。经补液、纠正酸中毒后，但血压仍不稳定者可应用血管活性药物，如多巴胺10~20mg/100ml静脉滴注，同时亦可用地塞米松10~20 mg静脉滴注。 （三）少尿期 治疗原则为“稳、促、导、透”。稳定机体内环境，促进利尿，导泻和透析治疗。 每日补液量为前一日尿量和呕吐量加500~700ml。5%碳酸氢钠溶液纠正酸中毒。利尿常用呋塞米（速尿），开始20mg，逐步加大至100~300mg/次。亦可应用血管扩张剂如酚妥拉明10mg，或山莨菪碱10~20 mg，每日2~3次，静脉注射。导泻常用甘露醇25g，每日2~3次口服。亦可应用硫酸镁或中药大黄煎水口服。明显氮质血症，高血钾或高血容量综合征患者，应血液透析或腹膜透析。 （四）多尿期 移行期和多尿早期的治疗同少尿期。多尿后期主要是维持水和电解质平衡，预防感染。 （五）恢复期 无需特殊治疗，但应补充营养，注意休息，逐步恢复工作。 （六）治疗并发症 【预防】 （一）防鼠灭鼠 （二）作好食品卫生和个人卫生 防止鼠类排泄物污染食品，不接触鼠类及其排泄物。 （三）疫苗注射 我国研制的沙鼠肾细胞灭活疫苗和地鼠肾细胞灭活疫苗保护率达88～94%。
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