单位:中国人民解放军联勤保障部队第903医院 【摘要】静脉液体复苏是脓毒症休克初期复苏的关键组成部分,国际共识指南建议至少给予30 ml/kg等渗晶体液。其原理是恢复循环容量并优化每搏量。众所周知,支持这一策略的高质量证据很少,大多是观察性或回顾性研究。在过去10年中,有证据表明,在ICU已经接受初步复苏的脓毒症休克患者中,大量的液体正平衡与更糟糕的结果相关。在低收入国家进行的随机试验发现,作为初始复苏的一部分,给予更多的液体,脓毒症和低灌注患者的死亡率增加,然而,将这些发现转化为其他情况是不可能的。这种不确定性导致了实践中的变化,一些人主张更保守的液体策略,加之早期引入血管加压剂以支持血流动力学。这个问题是几项正在进行的临床试验的主题。本文总结了脓毒症休克中静脉输液复苏的证据现状,并针对我们对这一重要领域不断发展的理解,为从业者提供了指导。 在脓毒症休克中进行液体输注的基本原理是恢复循环血容量并优化心输出量。作为脓毒症相关全身炎症反应的一部分,由于口服液体摄入减少、呼吸道和胃肠道损失以及毛细血管渗漏导致的外渗,可能会导致低血容量。根据Frank Starling原理,增加前负荷会使每搏量增加,尽管脓毒症相关的心肌功能障碍会改变这种关系。液体反应性定义为循环对液体输注的反应,表现为每搏量增加15%,尽管只有大约50%的脓毒症休克患者可以证明存在反应性。除了临床检查(包括脉搏、呼吸、血压、精神状态、外周灌注)外,最好使用动态技术,如:超声心动图,脉压变异性或无创心输出量监测与被动抬腿(PLR)或输液相结合。静态指标,如:中心静脉压(CVP)与液体反应性无关。虽然评估液体反应性的最佳方法仍存在争议,但有证据表明,该方法可降低液体正平衡,减少呼吸和肾衰竭,尽管对死亡率的影响尚不清楚。重要的是要认识到静脉输液的血流动力学效应通常是不会持续的。 在脓毒症的血流动力学复苏中,血管加压药物的启动时间与静脉输液量密切相关。早期启动血管加压药物(如去甲肾上腺素)可降低死亡率,并减少治疗前6 h内接受的液体量。在一项随机、双盲安慰剂对照试验中,开始使用去甲肾上腺素可使更高比例的患者在6 h内实现休克缓解,但两组之间的液体量没有差异。除了作为外周血管收缩剂的作用外,去甲肾上腺素还增加了心脏前负荷和每搏量,可能通过减少全身静脉容量有效地输送“液体”。 多项观察性研究发现,液体正平衡是脓毒症休克患者预后不良的独立预测因素。对25 513例脓毒症患者的数据库分析发现,当最初24 h的液体量>6 L时,死亡率超过了预期,每增加1 L,死亡率就增加2.3%。不过,每升至5 L的死亡率也有小幅度但显著的下降,下降0.7%。一项对2051例脓毒症和/或ARDS患者的系统回顾及荟萃分析发现,ICU中的保守输液或解除复苏策略可使非机械通气天数增加,ICU住院时间缩短,但死亡率无差异,这些数据对初始血流动力学复苏中静脉输液的使用几乎没有指导意义。 相比之下,2011年发表的FEAST试验是我们理解静脉输液复苏在脓毒症中作用的关键研究。该试验在乌干达、坦桑尼亚和肯尼亚的6个中心对感染和灌注不足的儿童(中位年龄2岁)进行,旨在比较0.9%氯化钠和5%白蛋白溶液的初始液体复苏效果。由于液体复苏不是在这种情况下疑似脓毒症儿童的标准,因此试验还包括一个未接受初始复苏液体的对照组。在计划的3600例参与者中,由于两个液体组的死亡率过高,85%的参与者被登记后,试验提前停止。随机分组后48 h,白蛋白输注组、生理盐水输注组和无液组的主要死亡率分别为10.6%、10.5%和7.6%。液体输注组的这种额外死亡率信号持续到4周。这项试验是在资源匮乏的环境中进行的,获得重症护理干预的机会有限,许多参与者患有贫血,57%患有疟疾。与预期相反,随后的一项分析发现,液体输注组的死亡率过高是由血流动力学崩溃引起的,而不是静脉输液引起的神经或呼吸并发症。 在一项关于内毒素血症绵羊的临床前研究中,进一步探讨了液体输注加剧休克的现象。麻醉后的绵羊静脉注射脂多糖,直至出现低血压,然后随机接受0.9%盐水注射或开始输注去甲肾上腺素以恢复目标MAP。当液体组最初有反应时,所有随后都需要开始使用去甲肾上腺素。4 h后,液体输注组维持目标MAP所需的去甲肾上腺素剂量继续逐渐增加,超过无液组所需的剂量,直至试验结束时的12 h。 在赞比亚一家医院急诊科就诊的212例感染和低血压的成年人的试验中,进一步证明了液体危害,他们被随机分配到一项协议复苏策略中,该策略涉及强制液体输注,而不是由临床医生自行决定的常规治疗。在最初6 h内接受3.5 L静脉输液的协议复苏组的住院死亡率为48%,而同期接受2.0 L静脉输液治疗的普通护理组为33%(相对风险1.46,95%CI 1.03~2.05,P=0.03)。 静脉输液如何加剧器官衰竭和休克的假设机制包括关键器官(如心脏、肾脏、肺和肠道)水肿、反射性血管扩张、利钠肽释放、从关闭的毛细血管床中冲洗富含细胞因子的血液以及内皮糖萼脱落加重。 几项研究调查了在脓毒性休克的情况下限制静脉输液是否会导致更好的结果。对涉及637例参与者的9项试验进行的系统分析发现,两种液体复苏方案之间的死亡率没有显著差异。在9项试验中,8项试验涉及ICU脓毒性休克患者,而1项试验将患者纳入急诊科。最大的试验有151例参与者,试验中存在较高的偏倚风险。研究得出的结论是目前支持成人脓毒症液体治疗决策的证据质量较低。 最近,一项多中心随机脓毒性休克液体治疗保守与自由方法(CLASSIC)试验对比了已接受初始静脉液体复苏的ICU脓毒性休克患者中,限制液体治疗和常规治疗的差异。随机分组前静脉输液的中位容量约为3 L,限制性输液组在ICU中给液中位数为1798 ml(IQR 500~4366 ml),与之对比的中位数为3811 ml(IQR 1861~6762 ml)。90 d死亡率的主要结果在限制性液体组中为42.3%,在常规治疗组中为42.1%(相对风险1.00,95%CI 0.89~1.13,P=0.96)。严重不良事件发生率没有差异。值得注意的是,在预先计划的亚组分析中,随机化前接受>30 ml/kg的患者倾向于限制性方案,而接受<30 ml/kg的患者倾向于常规治疗方案,但不符合异质性的统计阈值,因此,不排除零效应。 CLASSIC试验证明,在脓毒性休克入住ICU的患者中,不会受益于液体限制方案,也不会造成伤害。CLASSIC研究的所有参与者都接受了初始液体复苏,并在随机分组时使用了血管加压药,因此,这项试验没有解决初始血流动力学复苏中的液体容量问题,也没有解决开始使用血管加压药的最佳时机问题。其他一些试验正在处理这一特定方面。最近,美国的Crystalloid Liberal或Vasopressors Early in Sepsis(CLOVERS)试验(ClinicalTrials.gov NCT03434028)已停止招募,等待结果。澳大利亚脓毒症复苏评估:急诊科脓毒症中的液体或血管加压药(ARISE Fluids)(ClinicalTrials.gov NCT04569942)和英国的脓毒症早期血管加压药评估(EVIS)(Clinical Trials.govNCT05179499)目前正在进行中。 过去10年中出现的证据导致了对静脉液体复苏在脓毒性休克血流动力学不稳定管理中的作用的重新评估。尽管观察性研究发现静脉液体复苏既有益处也有危害,但缺乏高质量的证据来指导实践。区分最初的血流动力学复苏和持续的液体管理是很重要的。拯救脓毒症运动最近将其初始给予30 ml/kg晶体液的推荐降级为一项建议。从大量初始输液到早期应用血管加压药物的液体限制策略,在实践中存在差异。认识到脓毒症的临床异质性,医生们越来越关注于根据液体反应性的评估,通过更明智地静脉输液,为患者制订个体化复苏策略。尽管对临床结果的影响尚不清楚,但这种方法可能会导致液体输注的总体减少。 重要的是,临床医生要意识到,在静脉输液的相对益处/危害方面,尤其是在复苏的初始阶段,仍然保持对等。值得注意的是,尽管有观察性研究和较小的试验支持这种方法,但在接受择期腹部大手术的患者中进行的一项大型多中心液体限制策略试验表明这种方法的效果较差。目前,几项大型随机试验正在研究脓毒性休克的不同血流动力学复苏方案,预计这些试验将弥补目前的证据差距,使患者和临床医生受益。 |
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