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近年以来，随着可用蛋白靶点的挖掘工作逐渐进入瓶颈，创新药物领域的研究者们逐渐意识到，针对于蛋白质靶点的药物发现方法已不足以解决所有疾病问题。为破解这一局面，制药企业纷纷另辟蹊径，以期通过新策略摆脱对于蛋白靶向机制的高度依赖。 2018 年，费城儿童医院（CHOP）计算与基因组医学中心主任邢毅教授与加州大学洛杉矶分校微生物学、免疫学和分子遗传学教授 Douglas Black 共同创立了全景医药（Panorama Medicine）。该公司长期专注于探索 RNA 剪接机制与疾病之间的联系，在此基础之上，通过结合大数据和人工智能技术建立起专有的药物发现平台以快速推动创新疗法的研究和产业化进程。 ▲图丨全景医药首席执行官熊海山（来源：全景医药） “现阶段，随着 AI 技术、基因组学等技术的不断发展，一些此前难以获得突破、亦或是创新的研究方向纷纷进入了快速发展阶段。这将有助于企业开辟出创新的制药策略，以避免陷入同质化竞争。”全景医药首席执行官熊海山博士对此介绍道，“作为一个初创企业，全景医药始终采取'以结果为导向’的技术策略，通过强大的计算平台结合表型筛选平台快速挖掘潜在药物，通过调控 RNA 剪接治疗广泛种类的疾病。” 熊海山博士曾获得宾夕法尼亚州立大学的生理学博士学位、以及沃顿商学院工商管理硕士学位。在加入全景医药之前，熊海山曾任联拓生物（NASDAQ：LIAN）副总裁，方恩医药全球业务发展高级副总裁、KBP BioSciences 首席商务官等多个要职，拥有 20 余年的新药开发实操经验。 与大量罕见病、癌症等相关的 RNA 剪接缺陷 近年以来，随着科学家们对 RNA 机制研究逐渐深入、以及产业化步伐的不断加快，以 RNA 层面作为治疗疾病的突破口逐渐发展成为重要的药物开发方向。该领域中，通过纠正与疾病相关的 RNA 剪接缺陷的创新疗法已经获得了研究者与产业界的广泛关注。 RNA 剪接（也称“可变剪接”，AS）最早发现于 20 世纪 70 年代，该现象是实现人类基因表达并促进蛋白质组学多样性的关键步骤。在剪接过程中，前体信使 RNA（pre-mRNA）中的内含子被去除，外显子连接形成成熟的 mRNA 分子。该过程中，包括长链非编码 RNA（lncRNA）在内的各种 RNA 都可以进行剪接，并且还包括一些内含子的自我剪接现象等等。总体而言，RNA 剪接的过程与作用远比人们想象中要复杂。  ▲图丨RNA 剪接的不同类型（来源：Frontiers） 正是通过这一步骤，单个前体信使 RNA（mRNA）可以在酶促作用下产生出具有相关或不同功能的蛋白质，从而极大扩展了由基因组编码的蛋白质种类。 该现象一经提出便颠覆了此前基因表达领域的既有认知。在此基础之上，高通量 RNA 测序（RNA-seq）研究进一步证实，超过 95% 的人类多外显子基因产生的转录本会发生 RNA 剪接，也就是说，RNA 剪接是人类细胞中的一项常规活动。 也正因如此，RNA 剪接过程中极易发生突变，由此产生的错误剪接或将导致各类遗传疾病和癌症。当前，仅在罕见病领域中，已经明确与 RNA 剪接错误相关的疾病便有近百种，其中包括庞贝病、血友病、肌萎缩侧索硬化以及早发性帕金森病等诸多待解难题。 对此，全景医药依托于知名生物信息学、基因组学和 RNA 生物学专家邢毅、及分子遗传学家 Douglas Black 多年的研究成果，通过整合基因组学、转录组学、大数据和人工智能技术建立起独特的药物发现平台，以干预 RNA 剪接缺陷的方式寻求多种疾病的有效治疗方法。  ▲图丨全景医药旗下技术平台（来源：全景医药） “以大规模转录本数据为基础，我们平台包括的 RNA 剪接缺陷已经多达几万个。因此，该机制中蕴含的靶点发现空间非常可观。”熊海山进一步介绍道，“在此基础之上，全景医药通过 AI 计算平台快速推动有价值的药物发现工作，现已获得多项具有治疗前景的候选药物。” 据熊海山介绍，全景医药的管线产品包含外显子跳跃在内的所有主要 RNA 剪接机制。 构建“以结果为导向”的表型药物筛选系统 目前，该公司主要围绕着小分子化合物与反义寡核苷酸（ASO）药物两大类别开展相关研究，针对有明确遗传背景的疾病发展管线。其中，进展最快的管线产品 Pano-777 用于婴幼儿严重脑病，已经进入 IND 申报的准备阶段，将于今年内向 FDA 提交 IND 申请。 熊海山表示，“使用小分子和 ASO 药物等调节 RNA 剪接过程已经成为药物发现的前沿策略之一，该类药物能够通过改变单个基因剪接或调节剪接因子功能等方式，广泛治疗中枢神经,自体免疫，癌症等诸多疾病。” 事实上，大量研究成果已经证实，以 RNA 剪接机制的疗法有广阔的前景，获得众多制药巨头的关注。其中最具代表性的小分子药物包括罗氏与 PTC Therapeutics 合作开发的 Risdiplam（Evrysdi），该化合物于 2020 年 8 月获得 FDA 批准用于治疗患有脊髓性肌萎缩症（SMA）的成人和 2 个月及以上的儿童。2020 年 5 月，制药公司 Skyhawk Therapeutics 与默沙东签署了价值 6 亿美元的合作协议，以针对调节 RNA 剪接的小分子药物开展研究。另一方面，通过 ASO 药物改变剪接过程的方式则更加普遍，该类药物 Vitravene（Fomivirsen）早在 1998 年已经成功实现商业化。  “已有大量实例证明，通过小分子等药物调节 RNA 剪接事件具有广泛的应用前景。我们的研究发现，这些化合物可以通过修改剪接因子活性、或直接改变剪接事件等各类方式起到治疗作用，而并不仅仅依赖于某个单一靶点。”熊海山表示，对此，全景医药的小分子平台旨在通过表型筛选的方式，“以结果为导向”促进药物筛选进程。 以其小分子发现平台 PANACEA 为例。该平台已经建立近 10TB 的化合物剪接指纹图谱库。研究者能够通过 in-silico 筛选发现单个化合物对于全转录组水平剪接事件的影响。 “全景医药的表型筛选是 AI 赋能的新药发现平台，比传统的表型筛选有质的提高。基于转录组层面的表型数据对比，我们能够发现小分子对于 RNA 剪接事件的直接影响。在此基础之上，全景医药应用自身强大 AI 平台，进行化合物结构和 RNA 剪接相关性的机器学习培训，目的是进行定向分子设计。” 现阶段，如何破解或是绕过蛋白质“难成药”、“不可成药”靶点所带来的困境成为诸多制药企业面对的难题之一。而全景医药换位思考，通过调控 RNA 剪接，将在蛋白质层次上“不可成药”靶点转换为 RNA 层次上相对易于控制的靶点。 熊海山指出，全景医药一方面着力围绕上游的 RNA 剪接机制开展疾病研究；另一方面，公司已建立了以调控通路富集为起始的新靶点发现的流程，决心改变缺乏靶点的业界难题。Pano-777 就是通过该流程发现的。  全景医药已获得了数百万美元的种子轮融资,投资人包括苇渡，中经合，德联，五源，等一线机构。在该笔资金支持下，全景医药完成了其技术平台的搭建、以及临床前管线的建设工作。 “接下来，全景医药将全力推进首发管线 Pano-777 的 IND 申报工作，并且计划将在 2025 年中将其推进至临床阶段。”熊海山表示，“顺利开展全球多中心临床试验将是下面两年的工作重点之一。我们正在进行国内团队建设和公司落地的工作。” |
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