|
呼吸机相关性肺炎（VAP）是使用呼吸机的人发生的肺部感染，在重症监护病房（ICU）中，它是危重病人发病和死亡的重要原因。 这种感染通常由铜绿假单胞菌等多重耐药细菌引起。铜绿假单胞菌等可以在需要进行有创机械通气（MV）的患者使用的气管导管表面形成生物被膜，从而导致 VAP。据估计，在接受 MV 的所有患者中，有 9~27% 会发生 VAT （呼吸机相关气管支气管炎）和 VAP 。 到目前为止，大多数旨在减少肺部生物膜的干预措施（包括雾化抗生素）均已失败或需要进一步研究。 近日，在一项发表于 Nature Biotechnology 的研究中，研究人员创造了第一种针对铜绿假单胞菌造成的肺部感染的“活药”。相关文章题为“Engineered live bacteria suppress Pseudomonas aeruginosa infection in mouse lung and dissolve endotracheal-tube biofilms”。Luis Serrano 和 Maria Lluch Senar 为文章的共同通讯作者。 （来源：Nature Biotechnology） 研究人员以患病小鼠为试验对象，将减毒版的工程肺炎支原体与低剂量的抗生素结合使用，与不使用任何治疗手段相比，使患病小鼠存活率提高了一倍。需要指出，这些抗生素单独使用无效。 在研究中，给予单次高剂量治疗未显示肺部毒性迹象。治疗结束后，先天免疫系统会在四天内清除改造过的细菌。 “它代表了预防或治疗生物膜相关疾病和消除细菌抗生素耐药性的一种有希望的替代模式。” 首款治疗肺部感染的“活药” 铜绿假单胞菌以对多种抗生素具有耐药性而闻名，被列为人类三大条件性致病菌之一。该菌易形成生物被膜，生物被膜可以附着在身体的各个表面，形成无法穿透的结构，从而逃避抗生素的作用。 研究人员选择打造一种“活药”来对抗这种难以治疗的感染，首先就要进行细菌底盘的选择。 迄今为止还没有报道过用于治疗肺部疾病的细菌底盘。理想情况下，所选细菌应自然存在于待治疗的器官中，以确保其存活并限制扩散到其他器官。 肺炎支原体是已知最小的细菌种类之一，它只有 684 个基因，没有细胞壁，这种相对简单性无疑是工程生物学的理想选择；另外，天然适应肺组织是它在治疗呼吸系统疾病方面的一大优势，当经过改造的肺炎支原体被施用后，会直接前往呼吸道感染的源头。 研究人员对肺炎支原体进行改造，使其具有产生各种分子的能力，包括pyocins（细菌天然产生的毒素），以杀死或抑制假单胞菌菌株的生长，从而溶解生物膜。 为了测试其疗效，研究人员从重症监护室病人的气管内收集了铜绿假单胞菌生物膜，结果表明，这种治疗方法穿透了屏障，并成功地溶解了生物膜。 “该疗法在它们的细胞壁上打孔，为抗生素从源头侵入和清除感染提供了关键的切入点。” Pulmobiotics 首席科学官、该研究的共同通讯作者和加泰罗尼亚国际大学首席研究员 Maria Lluch Senar 说。 接下来，在使用 “活药” 治疗 VAP 进入临床试验阶段之前，研究人员还将有进一步的测试，预计该测试将使用雾化器进行。雾化器是一种将药液变成雾状的装置，然后通过喉舌或面罩吸入。 这项研究为研究人员创造新的细菌菌株以解决其他类型的呼吸系统疾病（例如肺癌或哮喘）打开了大门。 “可以用各种不同的有效载荷对这种细菌进行修饰——无论是细胞因子、纳米抗体还是防御素。目的是使经过修饰的细菌库多样化，并充分发挥其治疗各种复杂疾病的潜力。” Luis Serrano 说。 除了设计“活药”， Luis Serrano 的研究团队还在设计可由肺炎支原体递送的新蛋白质，并使用这些蛋白质来靶向由铜绿假单胞菌感染引起的炎症。 据了解，他们使用蛋白质设计软件 ModelX 和 FoldX 来设计新版本的 IL-10（白细胞介素-10），专门针对炎症进行优化。 已成立相关公司 值得注意的是，文章的通讯作者 Maria Lluch Senar 和 Luis Serrano 已孵化相关公司 Pulmobiotics 。 Maria Lluch Senar 是 Pulmobiotics 的创始人兼首席科学官，此前是基因组调控中心 (CRG) 的副研究员和 Miguel Servet 研究员。 Luis Serrano 自 2011 年起担任基因组调控中心 (CRG) 主任，此前是欧洲分子生物学实验室（德国海德堡）的组长和西班牙国家癌症研究中心（西班牙马德里）的项目负责人。他也是 En Vivo Pharmaceuticals、Diverdrugs 和 Cellzome 等多家公司的科学创始人。Cellzome 是一家蛋白质组学技术公司，于 2012 年被 GSK 以 9900 万美元现金收购。  ▲图丨Pulmobiotics 创始人（来源：官网） Pulmobiotics 成立于 2020 年，是一家位于西班牙巴塞罗那的临床前生命科学公司，脱胎于基因组调控中心（Centre for Genomic Regulation，CRG），利用合成生物学为各种类型的肺部疾病开发新的治疗方法和疫苗。目前共筹集资金 390 万欧元。  ▲图丨Pulmobiotics 融资情况（来源：Crunchbase） 根据资料，Pulmobiotics 是第一家基于肺炎支原体设计用于治疗呼吸系统疾病的重组活生物治疗产品 (LBP) 的公司，目前已开发两种不同的肺部特异性细菌底盘（MycoChassis 和 LactoChassis），分别用于治疗急性和慢性呼吸道疾病。这些底盘能够以受控、局部和连续的方式在肺中暴露抗原或递送治疗剂。  （来源：Pulmobiotics 官网） 2 月 28 日，Pulmobiotics 宣布从欧洲创新委员会转型计划中获得 190 万欧元的资金，用于开发一种新型重组 LBP 治疗肺癌。 Pulmobiotics 使用肺炎支原体以持续和局部的方式刺激免疫系统，以提高免疫检查点抑制剂的功效。 公司方面称，“我们专有的减毒肺炎支原体菌株 (PB_Ch3) 能够在肿瘤中定位和复制，并刺激 PBMC 细胞和体内细胞因子的产生。” 基于 PB_Ch3 的菌株，Pulmobiotics 还设计了表达白细胞介素（以刺激 T 细胞增殖和树突状细胞的扩增）的菌株，这些工程菌株被吸入并递送至患处后，可持续产生治疗分子。 “其优势在于它以持续和局部的方式刺激免疫系统，利用肺炎支原体定位肺部肿瘤并在肿瘤区域诱导炎症以增加 T 细胞炎症的天然能力。” |
|
|
