1.基本信息
用途：是第一个应用于临床的1，5-苯二氮卓类衍生物。其作用机制为增强GABA (γ-氨基丁酸)能神经传递功能和突触抑制效应，还有增强GABA与GABAA受体相结合的作用。其药理活性与其他苯二氮卓类药物相似，具有抗焦虑和抗惊厥作用，抗电休克作用的ED50比地西泮小而比苯巴比妥、丙戊酸钠大。 2.合成路线 目前文献报道的氯巴占的合成方法主要有两大类: 一类是以5-氯-2-硝基联苯胺为原料，先经Pt或Ni催化氢化或金属(Zn粉或Fe粉)与酸还原，再酰氯酰化、环合、甲基化试剂(碘甲烷、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯等)甲基化后，得到氯巴占成品(CN106243050A,WO2016193482A,CN106946802A,WO2016151464A)，这一类方法主要存在氢化反应具有安全隐患、金属残留、Fe泥污染严重、使用的苯和部分甲基化试剂毒性大、使用Pt成本高昂，以及环合过程(＜40％)收率低等不足。 另一类是以5-氯-2-硝基联苯胺为原料，先经酰氯酰化后，再经过Ni催化氢化或Zn粉与酸还原，环合、碘甲烷甲基化后，得到氯巴占成品(Eur.J.Med.Gem.1983,23,417-420.CN106749052A)，这一类方法主要存在氢化反应具有安全隐患、金属残留、使用4-吡咯烷基吡啶成本较高、总收率低(＜33.7％)等不足。
本方法以5-氯-2-硝基联苯胺为原料，通过酰化、还原关环、甲基化及 精制过程，制得氯巴占原料药。
来源：人福药业专利 3.癫痫药物比较 3.1癫痫病 癫痫是一组由已知或未知病因所引起，脑部神经元高度同步化，且常具自限性的异常放电所导致，以反复发作性、短暂性、通常为刻板性的中枢神经系统功能失常为特征的综合征。据WHO统计，目前全球癫痫患者约有5000万人，其中80％在发展中国家。每年还出现200万新癫痫患者。发达国家、经济转轨国家、发展中国家和不发达国家的癫痫患病率分别为5.0‰、6.1‰、7.2‰、11.2‰。 数据显示，我国的癫痫患病率为7‰，与WHO报告的发展中国家7.2‰的发病率接近。而上世纪80年代初的一项调查显示，1983年我国癫痫患病率仅为4.4‰，比发达国家还要低。短短20年时间，我国癫痫患者人数已升至900万之多，且每年有将近40万的新发病人。在这些癫痫患者中，儿童和青少年仍是癫痫高发人群，0～9岁患者占38.5％，10～29岁患者占近40％。 3.2癫痫药物 目前市场上同类产品用于治疗癫痫的许多药物如苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平和丙戊酸钠等，但是它们有如下的缺陷： ⑴在血药浓度达到充分控制发作的水平之前常需数日或数周之久；⑵每个药物具有其对癫痫的某种发作形式的显著作用，但不能对各种类型的癫痫都有作用；⑶对癫痫持续状态，不能迅速奏效。 相对而言，苯二氮卓类药物则有三个优点： ⑴控制抽搐的发作起效非常迅速(常在数小时或数天)；⑵对各种类型的癫痫：小发作(失神或肌阵挛性)、全身性发作(原发或继发)及所有的部分性发作(单纯或复杂性)均有作用；⑶可口服治疗慢性癫痫或非经肠道给药治疗急性癫痫特别是癫痫持续状态。 3.3氯巴占的优势 氯巴占与其他治疗癫痫的药物比较，具有如下优势： (1)结构优势：氯巴占二氮卓环上的亚氮基位于1,5位，没有1,4位亚氮基的疏水性强，因而与GABAa的亲和力也较低，所以与地西泮等1,4-苯二氮杂卓类药物相比，氯巴占的镇静作用和精神运动性不良反应较小。 (2)疗效确切：氯巴占临床研究显示，有一半以上的患者癫痫发作频率降低了50％以上；长期随访的患者中累计42％的患者达到了1年以上的受益；一个长达7年的回顾性研究中约10％的难治性癫痫患者甚至达到了治愈。 (3)安全性高：氯巴占的药物不良反应与其他苯二氮卓类相似，但发生率更小。临床证据显示，氯巴占的镇静作用轻于1,4-苯二氮杂卓类。周期治疗有效预防热性癫痫发作时，其引发的共济失调比地西泮低。临床疗效与卡马西平等效，但其控制癫痫早期副作用比卡马西平少。 (4)耐受性良好：氯巴占治疗指数(PI＝TD50/ED50)大于1,4-苯二氮杂卓类，提示发挥抗癫痫作用时耐受性好。公开的研究报道中耐受性的发展从10％到87％的患者不等，高至70％的患者发展为耐受，停药后氯巴占再插入治疗2-3个月或增加剂量后氯巴占效力恢复。85％的癫痫发作控制改善患者中观察到持续效力超过1年，许多患者在这段时期癫痫发作完全被控制。氯巴占单一疗法有效治疗运动性癫痫时也显示了良好的耐受性。 (5)半衰期长：氯巴占是一种长效抗癫痫药物，其在体内转化为约有其活性的1/5的代谢产物N-去甲基氯巴占，二者消除半衰期(t1/2)分别为36-42h及71-82h。 (6)降低医疗费用：国外的一项回顾性纵向列队研究表明，氯巴占辅助治疗LGS，能够减少癫痫发作，从而降低医疗成本。 4.国内首仿上市之路 4.1未上市的原因 氯巴占具有孤儿药和二类精神药品的双重属性，虽然中国LGS患者对氯巴占有着迫切的临床需求，但在我国对精神药品实行定点生产制度，企业必须经过严格的申请并获得批准才能生产氯巴占，其研发、生产和销售过程都受到严格的管控，一般企业并不具备其生产条件。 4.2首仿之路回顾 1966年，氯巴占就已经合成出来，二十世纪七十年代氯巴占作为抗焦虑药和抗癫痫发作药物在全球范围内开始应用。 2005年，加拿大将氯巴占用于癫痫全面性强直阵挛发作、肌阵挛发作及局灶起源知觉障碍发作的添加用药。 2008年，氯巴占被FDA授予孤儿药地位。 2011年，美国食品与药物管理局（FDA）批准氯巴占用于≥2岁的Lennox-Gastaut综合征（LGS）患者癫痫发作的辅助治疗。 2021年，河南省中牟县李女士因为帮代购人员接收一个海外的氯巴占包裹，而被公安和检察机关告知涉嫌运输毒品，后被作出相对不起诉处理。同年11月，松松爸表示：“最近因为缺药，我们在三天内汇集了1490名家长，15小时内获得了1042人的实名签字。”，希望通过实名联合向全社会发出求助。 2022年3月29日，国家卫健委发布《氯巴占临时进口工作方案》公开征求意见的公告，“为满足氯巴占临床用药急需，根据《临床急需药品临时进口工作方案》有关规定，制定氯巴占临时进口工作方案。” 2022年6月23日，国家卫健委、国家药监局发布了《临床急需药品临时进口工作方案》和《氯巴占临时进口工作方案》。氯巴占可临时进口，各省份至少选定一家医疗机构可以使用。 2022年9月22日，作为临床急需药品临时进口的原研药，氯巴占在北京协和医院开出全国第一张处方。德版10mg×100粒规格，价格为317元/盒。 2022年10月22日，国产人福药业氯巴占片全国上市。定价为84元/盒，商品名为依诺思，规格为10mg×28片。 2022年11月5日，宜昌人福方面对《中国经营报》记者表示，目前国产氯巴占片正在进入各省相关医院的流程中。 5.总结 此次人福医药氯巴占仿制药的上市，离不开患者家属的多方呼吁以及国家、社会、企业的多方努力。给深受难治性癫痫患者带来了救治希望，解决了癫痫临床上未被满足的需求。 也希望能通过这个契机，国内药企及监管部门更多得关注到规范急需药品的研发、供应和临床使用，解决更多群体“吃药难”的问题。 参考资料： （1）一种工业化生产氯巴占的方法,三峡大学宜昌、人福药业有限责任公司.中国专利：CN202110084477.2. （2）氯巴占的制备方法，济南科汇医药科技有限公司，中国专利：CN201611081689.0 |
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