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止血对于防止失血过多至关重要。然而，如果反应过度和不受控制的纤维蛋白形成，则会增加血栓形成的风险。 在《自然心血管研究》 Nature Cardiovascular Research 上发表的一项新研究中，由 Bernhard Nieswandt 领导的维尔茨堡研究小组发现血小板糖蛋白 GPV 是止血和血栓形成的中央调节剂，这一发现为新的治疗方法开辟了道路。
当我们的血管因割伤、擦伤或瘀伤而受伤时，止血和封闭伤口至关重要。这个过程称为止血，涉及两个主要部分：首先，血小板附着在伤口边缘，形成栓塞并暂时封闭伤口。其次，血液凝固或凝血级联反应开始，导致长纤维蛋白纤维的形成，它与血小板一起紧紧地封闭伤口。 然而，如果纤维蛋白形成过多，例如在慢性伤口中，就会发生血栓形成和随后的血管闭塞。因此，严格控制纤维蛋白的形成非常重要。直到现在还没有完全了解血液凝固是如何受到限制的。 GPV 控制凝血酶活性和纤维蛋白形成 在这项研究中，由 Bernhard Nieswandt 教授领导的研究小组确定了一种全新的机制。 Nieswandt 是德国维尔茨堡大学第一实验生物医学研究所所长兼 Rudolf Virchow 中心 - 综合和转化生物成像中心 (RVZ) 的董事会成员。 Nieswandt 指出：这是我们第一次能够发现一个调节止血和血栓形成的新开关点。这个开关是糖蛋白 V，GPV，它在血小板表面表达。GPV 控制凝血酶的活性，它负责纤维蛋白的形成。 凝血酶是血液凝固中的关键酶，因此必须在时空上精确控制其活性。到目前为止，已知表面受体 GPV 在血小板活化过程中被凝血酶切割，这会以可溶形式释放 GPV。 然而，这种受体的生理功能在很大程度上是未知的。研究人员使用遗传学和药理学方法表明，凝血酶介导的 GPV 裂解限制了纤维蛋白的形成。通过保持与凝血酶的结合，可溶性 GPV 改变凝血酶的活性，使其可以形成较少的纤维蛋白。 在实验性血栓形成模型中，可溶性 GPV 被证明可以防止血管闭塞性血栓的形成，并显著防止实验性中风和相关脑损伤。 研究者坚信这些新发现将改变教科书上的知识。来自 RVZ 和维尔茨堡大学医院 (UKW) 的科学家也参与了这项研究工作，该研究还得到了美因茨、马斯特里赫特和米国同事的支持。
GPV 抗体在治疗止血障碍方面具有巨大的临床潜力 在另一种方法中，研究小组产生了抗 GPV 的抗体，以防止凝血酶介导的 GPV 裂解。 David Stegner 教授是 RVZ 血管成像组的负责人，也是该研究最后的作者之一。 研究者指出：在我们的研究中，我们能够证明这些抗体会增加凝血酶活性，从而导致纤维蛋白形成增加。因此，我们的想法是在止血受损的情况下使用这些抗体来增加纤维蛋白形成。 除了遗传原因外，药物治疗也可能导致血小板计数减少或功能受损，从而导致止血功能受损。用于预防心脏病发作或中风以及治疗循环系统疾病的血小板聚集抑制剂（例如氯吡格雷）会损害血小板功能。 研究者还指出：在止血的实验模型中，我们的新抗体确实能够在无法止血的情况下恢复止血。这表明通过增强凝血酶依赖性纤维蛋白形成来支持止血。抗 GPV 治疗可能具有巨大的临床潜力。 未来将对此进行更详细的研究。
GPV 调节凝血酶介导的血小板活化和纤维蛋白形成。在血小板表面，GPV 通过干扰 GPIbα 依赖性 PAR 信号（左）来调节血小板对凝血酶的反应性。一旦 GPV 被凝血酶切割，sGPV 就会抑制凝血酶活性和纤维蛋白形成，从而控制血凝块形成（右）。 附原研究背景信息： 止血是一种生理机制，它通过循环血小板的激活和血浆凝血级联来限制血管损伤后的出血。血小板与细胞外基质蛋白和 von Willebrand 因子 (VWF) 的粘附启动了由内皮下组织因子 (TF) 暴露支持的止血反应，这会触发凝血和局部凝血酶生成。这导致纤维蛋白网络将血小板包裹在稳定的血栓中。凝血酶的生成需要前馈反应，包括通过凝血酶介导的裂解激活血小板和激活 G 蛋白偶联蛋白酶激活受体 (PAR) 和放大活化血小板表面的凝血反应。产生的凝血酶形成纤维蛋白，从而通过血小板受体 GPIIb/GPIIIa 结合稳定血栓，并激活因子 XIII (FXIII) 以交联纤维蛋白纤维。这些过程以高保真度进行调节，以确保有效止血，同时预防血栓形成和血栓炎症性疾病。 此外，循环中的凝血酶活性受到特定血浆凝固抑制剂和内皮细胞上的凝血调节蛋白的限制，后者捕获凝血酶以启动凝血调节和血管保护蛋白 C 通路。GPIb–GPIX 复合物介导血小板与 VWF 的结合，对止血至关重要。GP1BA、GP1BB或GP9 的突变会导致 Bernard–Soulier 综合征，这是一种罕见的出血性疾病，其特征是巨大的血小板。GPV 与 GPIb–GPIX 复合体相关，但不是 GPIb 表达或功能相互作用所必需的。GPV 是一种丰富的 88-kDa 血小板和巨核细胞特异性富含亮氨酸的重复跨膜蛋白，它与胶原蛋白相互作用，对血小板功能的重要性不大。GPV 在血栓形成过程中被凝血酶蛋白水解切割，但脱落的 69-kDa 细胞外片段在止血和血栓形成中的生理作用仍然难以捉摸。 |
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