免疫治疗在EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌脑转移患者中的疗效分析

前言

非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的85%¹，据统计，12.8%的NSCLC患者在初次诊断时已发生脑转移，在随后的治疗过程中，脑转移的发生率升高至约25%。与野生型患者相比，表皮生长因子受体（EGFR）突变型患者更容易发生脑转移。靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是EGFR突变型脑转移患者的一线治疗选择。在一线、二线、三线EGFR-TKIs治疗失败后，大部分患者只能接受挽救性化疗，鉴于血脑屏障限制了大脑对大分子药物的摄取，化疗对脑转移灶的中位无进展生存仅为4-5个月^2,3，不能满足临床需求。

EGFR-TKI耐药的EGFR突变型NSCLC脑转移患者：化疗或免疫联合方案，哪个更好？

2022年9月27日，山东省肿瘤医院孟祥姣教授团队在Frontiers in Immunology（IF：8.786）在线发表题为“Efficacy of immune checkpoint inhibitor therapy in EGFR mutation-positive patients with NSCLC and brain metastases who have failed EGFR-TKI therapy”的临床研究，用以评估PD-1/PD-L1单抗免疫治疗在EGFR-TKI耐药的EGFR突变型NSCLC脑转移患者中的疗效，以期为临床实践提供参考⁴。

本研究回顾性筛查2019年3月至2021年9月住院期间确认有EGFR敏感突变和脑转移瘤的NSCLC患者。所有患者均曾EGFR-TKIs治疗且出现疾病进展。根据后续治疗的不同分为两个队列，队列1为接受免疫治疗的患者，共计53例；队列2为接受化疗的患者，共计40例。本研究的主要终点是中枢神经系统（CNS）的疗效，包括颅内客观缓解率（iORR）和颅内无进展生存期（iPFS），次要研究终点为总体客观缓解率（ORR）和总体无进展生存期（PFS）。

免疫联合化疗或可为EGFR-TKI耐药的EGFR突变型NSCLC脑转移患者提供新的治疗选择

本研究中位随访时间为6.9个月。队列1中，颅内 ORR为21.0%，中位颅内PFS为5.1个月。总体ORR为20.8%，中位总体PFS为4.2个月（Fig 1）。其中接受PD-1/PD-L1单抗联合化疗治疗的患者好于其他疗法，颅内ORR为37.5%，颅内PFS和和总体PFS分别为6.4个月和6.2个月（Fig 2）。队列2中，中位颅内PFS 为5.1个月，中位总体PFS为4.6个月（Fig 3）。进一步对比队列1中接受免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗的患者（n = 19）与队列2中仅接受化疗的患者（n = 40），ICIs联合化疗组的中位颅内PFS以及中位总体PFS均有高于化疗组的趋势（p = 0.110、p = 0.054）。

Fig 1. 所有患者的生存曲线分析（A）iPFS（B）总体PFS

Fig 2. 接受不同ICIs免疫治疗策略的患者颅内PFS和总体PFS对比

Fig 3. 单纯化疗与ICIs+化疗患者的生存曲线分析（A）iPFS （B）总体PFS

研究进一步对队列1中全部患者的总体PFS和iPFS进行了单变量和多变量Cox回归分析，结果显示：高肿瘤负荷（p = 0.019）、既往接受第三代EGFR-TKI治疗（p = 0.032）和较差的肺免疫预后指数（LIPI）（p = 0.012）是总体PFS的独立危险因素，在颅内PFS的多因素生存分析中发现多发性脑转移与iPFS呈显著相关性（p = 0.049）。

展望

含铂化疗仍是EGFR-TKIs耐药后且无T790M突变或既往应用第三代EGFR-TKIs药物的EGFR突变非小细胞肺癌患者的常规方案，然而其疗效有限，中位PFS仅为5.4个月^3,5。因此，后续的治疗选择是目前临床上面临的巨大挑战。在缺乏有效靶向治疗的情况下，以PD-1/PD-L1单抗免疫治疗为基础的免疫治疗可能成为一种有效的拯救治疗方案。该研究发现在所有PD-1/PD-L1单抗免疫治疗策略中，PD-1/PD-L1单抗免疫治疗联合化疗具有较好的颅内疗效，颅内ORR为37.5%，中位颅内PFS可达到6.4个月。与挽救性化疗相比，接受联合治疗的患者颅内PFS和总体PFS在数值上更长，也优于既往研究中任意一种单独治疗的疗效。

该研究表明，PD-1/PD-L1单抗免疫治疗联合化疗对EGFR-TKI耐药的EGFR突变型NSCLC脑转移患者具有良好的颅内疗效，或可为这类患者提供新的治疗选择，在未来需要更进一步的前瞻性研究来证实这些结果。

专家简介

孟祥姣 教授

山东省肿瘤医院

胸部放疗四病区主任

主任医师，芝加哥大学访问学者

荣获中国肿瘤青年科学家奖

山东省泰山学者青年专家

山东省齐鲁卫生与健康杰青人才

山东省医务系统“最美女职工”

山东省肿瘤医院“十佳科主任”

为首获山东省科技进步二等奖一项

主持国家自然科学基金三项

山东省临床肿瘤学会转化医学专委会主任委员

山东省临床肿瘤学会非小细胞肺癌分会副主委

山东省抗癌协会小细胞肺癌专委会副主任委员

中华医学会放疗专委会放射外科学组委员

Cancer Biology &Therapy（IF4.7)青年编委

Journal of Hematology & Oncology（IF23.168)等杂志审稿人

参考文献

1.Ali A, Goffin JR, Arnold A, Ellis PM. Survival of patients with non-small-cell lung cancer after a diagnosis of brain metastases. Curr Oncol (2013) 20:e300–6.

2.Tseng YH, Hung HY, Sung YC, Tseng YC, Lee YC, Whang-Peng J, et al. Efficacy of chemotherapy in epidermal growth factor receptor (EGFR) mutated metastatic pulmonary adenocarcinoma patients who had acquired resistance to first-line EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI). J chemother (2016)28:50–8.

3.Soria JC, Wu YL, Nakagawa K, Kim SW, Yang JJ, Ahn MJ, et al. Gefitinib plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer after progression on first-line gefitinib (IMPRESS): A phase 3 randomised trial. Lancet Oncol (2015) 16:990–8.

4.Zhou S, Ren F, Meng X. Efficacy of immune checkpoint inhibitor therapy in EGFR mutation-positive patients with NSCLC and brain metastases who have failed EGFR-TKI therapy. Front Immunol. 2022;13:955944. Published 2022 Sep 27. 

5.Tseng YH, Hung HY, Sung YC, Tseng YC, Lee YC, Whang-Peng J et al. Efficacy of chemotherapy in epidermal growth factor receptor (EGFR) mutated metastatic pulmonary adenocarcinoma patients who had acquired resistance to first-line EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI). Journal of chemotherapy (Florence, Italy) (2016) 28: 50-58.