编者按 肝癌是严重威胁人类健康的一种常见的恶性肿瘤。近年来，随着系统治疗的巨大进步，晚期肝癌患者的生存显著改善。而随着临床研究的逐渐深入，系统治疗在中期肝癌中的应用也成为该领域研究的一大热点。在第32届亚太肝脏研究学会（APASL）年会上，本刊特邀请日本金代大学医学院Masatoshi Kudo教授进行了专访，请他与我们分享当前日本中期肝癌患者的治疗现状以及新近涌现出的治疗策略，并且就如何为中期肝癌患者选择最佳的治疗策略，当前肝癌在临床治疗上还有哪些尚未满足的需求，以及未来发展的治疗理念等话题做精彩的解读。 APASL名家访谈丨Masatoshi Kudo教授：中期肝癌的创新治疗策略 点击上方链接查看采访视频 日本中期肝癌的治疗现状及创新治疗策略Kudo教授：在过去，TACE一直是我们治疗中期肝癌的标准治疗方案。然而，系统治疗和TACE的结合已逐渐成为了日本国内新的治疗推荐。可以说，非常有效的靶向药物和免疫检查点抑制剂改变了我们对于中期肝癌的治疗策略。值得注意的是，仑伐替尼在临床试验中的应答率非常高，大型III期临床研究（REFLECT研究）显示，根据mRECIST仑伐替尼客观缓解率（ORR）达到了40.6%。此外，众所周知，血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂可以促进肿瘤血管的正常化，因此仑伐替尼在理论基础上有助于提高TACE的疗效，即使在高耐药性的肿瘤中，如融合多结节型或低分化肝癌，前期使用仑伐替尼也可以提高TACE的疗效。我们将这种联合治疗策略称为“LEN-TACE序贯疗法”，它可以显著延长中期肝癌患者的总生存期。 另一种重要的系统治疗策略是联合免疫疗法，即阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（Atezo/Bev），是抗PD-1抗体与抗VEGF剂的组合。根据RECIST v1.1，Atezo/Bev在治疗中期肝癌患者中的ORR约为44%，这是非常高的。对于体积较大的中晚期肝癌，经Atezo/Bev治疗出现肿瘤缩小后，可以再通过消融或手术切除治疗。这也被称之为“转化治疗”。即使在疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）、部分缓解（PR）中没有可见的肿瘤缩小，TACE也可以实现肿瘤的缩小，并释放肿瘤抗原。因此，Atezo/Bev治疗后再进行TACE有可能获得CR，有时甚至是在无药物控制状态之下。这非常接近病理学完全应答，因此我们说在中晚期肝癌患者中可以实现真正的治愈。以上两种治疗策略是我们国内非常新颖的方法。 如何为患者选择最佳的治疗策略Kudo教授：正如我在前一个问题中提到的，LEN-TACE序贯疗法和Atezo/Bev联合治疗后的疗效转换是治疗中晚期肝癌的新选择。那么，临床上我们如何为每一位患者选择合适的治疗策略呢？总的来说，对于相对早期的中间阶段，如“up-to-7”标准中的低肿瘤负荷或单纯结节型肝癌，这些都是LEN-TACE序贯治疗的候选者，单用TACE并不是很有效，但序贯疗法可以获得CR。而对于中晚期肝癌，如超出“up-to-7”标准的高肿瘤负荷患者，可以选择先采用Atezo/Bev联合治疗，然后可以选择TACE或手术切除，也可以实现CR或延长患者的生存。 传统的手术为主导的治疗理念将可能转变Kudo教授：在中期肝癌患者中，通过前期采用仑伐替尼或Atezo/Bev的系统治疗，将不可切除的肝癌可转变为可切除的肝癌。在这个意义上，手术切除仍是最重要的治疗方法，消融也是如此。但是根据我们的经验，在一些中期肝癌患者中先进行Atezo/Bev联合治疗，接着进行LEN-TACE序贯疗法，然后继续Atezo/Bev，可以在不进行切除或消融的情况下获得完全缓解。这就是我们所说的“ABC三明治疗法”。在这个意义上，不仅手术切除、消融和TACE，而且LEN-TACE和Atezo/Bev也可以结合使用。我们的研究发现，在“ABC三明治疗法”下，切除的标本中没有存活的肿瘤细胞，这也意味着有时不需要手术切除。因此，从这个意义上讲，肝癌治疗模式正在发生变化，不通过手术，我们也可以实现肝癌患者的治愈。 当前肝癌临床治疗尚未满足的需求Kudo教授：当前未满足的需求仍然存在，例如Atezo/Bev的ORR在中期肝癌患者中为44%，个人认为应该可以更高，甚至达到50%～70%。这样，更多的患者可以获得完全缓解或真正的治愈。下一步，我们将进行的研究可能会去探索其他的组合，例如不仅是Atezo/Bev双药联合，还可以是“三联疗法”，如PD-1/PD-L1抗体+CTLA4抗体+TKI（如仑伐替尼），这种强强联合可能是有效的，目前正在进行PD-L1抗体+CTLA4抗体+仑伐替尼的III期试验。理论上，这是最强的组合，我们现在正在进行一项全球性临床研究，个人认为这有可能改变中期肝癌的治疗策略。 |
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