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复合型小细胞肺癌（combined small-cell lung cancer，C-SCLC）为小细胞肺癌同时伴有其他任何非小细胞肺癌成分，如腺癌、鳞癌、大细胞神经内分泌癌等。除大细胞神经内分泌癌需满足至少10%的比例外，其他NSCLC类型可以是任何比例。 C-SCLC是相对于P-SCLC（pure SCLC，纯SCLC）的说法。C-SCLC约占所有SCLC的5%~20%，预后较P-SCLC更差。 C-SCLC的治疗至今尚缺乏大样本前瞻性随机对照临床研究，因此目前各大指南均将C-SCLC归为SCLC范畴，采用同样的治疗模式，缺乏更为个体化和具体的治疗策略。 本文根据最新版CSCO小细胞肺癌诊疗指南整理了C-SCLC的推荐治疗策略，以及其他正在探索中的个体化治疗的循证学依据。由于需要兼顾不同的病理类型，因此多学科诊疗对于C-SCLC非常有价值，指南也推荐开展C-SCLC的MDT，对患者进行全程管理。
1 病理学诊断&分子检测 C-SCLC诊断率较低，易出现误诊，一大原因是支气管镜及穿刺针所取标本的限制。在SCLC的术后病理诊断中C-SCLC的占比可以比镜下钳夹或穿刺活检中C-SCLC的占比高出10%以上。不幸的是，70%以上的小细胞肺癌被发现时已是晚期，往往只有T1-2的肺癌才能诊断出C-SCLC。 由此可见，活检标本采集数量和完整性对于C-SCLC的诊断十分重要。如果同时有细胞学标本及活检标本时，应将两者结合进行考量，综合做出更恰当的诊断。 同一患者治疗后不同时间小标本活检病理诊断若有不同，应尽量避免作出组织类型转化的诊断。因为此种情况不能除外小活检标本取材受限而未能全面反映原肿瘤组织学类型，有可能原肿瘤是复合型小细胞肺癌，化疗后可致其中的非小细胞癌成分残留。 另外，对于混有NSCLC成分的C-SCLC，指南推荐不吸烟的广泛期患者进行分子检测，以协助明确诊断和评估潜在的治疗方案。 2 手术治疗 手术不仅有助于C-SCLC的诊断，并且与P-SCLC相比，C-SCLC接受手术切除的获益更显著。 对于系统分期检查后无纵隔淋巴结转移的T1-2N0局限期患者，可考虑手术切除，手术方式首选肺叶切除术+肺门、纵隔淋巴结清扫术。 一项小样本回顾性分析显示，Ⅰ期C-SCLC患者术后5年生存率为31%。另一项回顾性分析显示局限期C-SCLC患者接受手术切除者的5年生存率显著高于未手术者（48.9% vs 36.6%）。 术后进行依托泊苷+顺铂（EP）或依托泊苷+卡铂（EC）方案辅助化疗可提高C-SCLC患者的预后。 对于术后N1-2的患者推荐进行术后辅助放疗，预防性脑放疗作为可选策略。 3 化疗&放疗 按照分期和PS评分分层： 1、超过T1-2N0且PS评分0~2分的局限期患者，基本治疗策略为化疗联合放疗（同步或序贯），化疗方案可选择EP或EC方案。疗效达到CR或PR者可考虑行预防性PCI。 2、PS评分为3~4分的局限期患者，基本策略为化疗或最佳支持治疗，放疗和PCI作为可选策略。 3、广泛期患者的基本治疗策略为EP/EC或伊立替康联合顺铂/卡铂（IP/IC）的化疗方案。疗效达到CR或PR的患者可行胸部放疗和预防性PCI。 C-SCLC化疗敏感性较P-SCLC低，有效率在50%左右，可能与混杂了NSCLC细胞成分有关。然而，C-SCLC的优选化疗方案尚未明确，需要将SCLC和NSCLC均纳入个体化治疗方案的参考范围。 三药联合方案的疗效并未优于两药方案，且耐受性更差，仍不能取代EP/EC标准方案。相关研究有： 一项回顾性研究比较了长春瑞滨+异环磷酰胺+顺铂（NIP）三药联合方案与EP方案在167例Ⅲ~Ⅳ期C-SCLC一线治疗中的疗效，结果显示NIP组和EP组的ORR分别为30.0%和38.5%，中位PFS分别为6.0个月和6.5个月，MST分别为10.4个月和10.8个月，均无统计学差异；并且NIP组不良反应发生率和程度更高。 另一项回顾性研究在62例C-SCLC中比较了紫杉醇+依托泊苷+顺铂/卡铂（TEP/TCE）三药联合方案与EP/EC方案一线治疗的疗效，TEP/TCE组的ORR高于EP/CE组（90% vs 53%，P=0.033），而DCR无统计学差异（100% vs 86%，P=0.212）；TEP/TCE组在中位PFS和MST方面也未达到统计学差异（10.5个月vs 8.9个月，P=0.484；24.0个月vs 17.5个月，P=0.457）。三药联合组不良反应发生率和程度更高。 目前评估放疗在C-SCLC中作用的研究尚未见报道。但多数观点认为，C-SCLC对于放疗的敏感性可能同样低于P-SCLC，放疗能否改善C-SCLC患者的OS仍有待于更深入的研究。 3 靶向治疗&免疫治疗 驱动基因突变在SCLC中非常少见，据报道EGFR突变在P-SCLC中发生率约4%，而在C-SCLC可达到15%~20%，多发生在无或有轻度吸烟史且混合腺癌成分的C-SCLC。由于临床上并未对SCLC进行常规基因检测，实际突变率可能更高。 目前已报道多例携带EGFR突变的SCLC和混杂腺癌成分的C-SCLC接受EGFR-TKI治疗有效的个案。这提示靶向治疗可能在混杂腺癌成分且合并驱动基因突变C-SCLC的治疗中具有潜在获益，对于合并腺癌成分的C-SCLC进行基因检测和重复活检，或许可作为实现C-SCLC个体化治疗的策略。 此外，有报道显示抗血管生成小分子TKI安罗替尼对于C-SCLC有一定作用。 SCLC多存在基因组和染色体高度不稳定性，造成突变频率增加，理论上可能对免疫治疗更敏感。据报道C-SCLC中同样存在TP53、RB1、PTEN等大量高频突变。免疫治疗已在SCLC治疗中取得突破，然而C-SCLC的免疫治疗仍是未来需要深入探索的全新领域。 C-SCLC作为SCLC的特殊类型，其来源、生物学特性等问题仍不十分清楚，以往研究多为小样本回顾性分析和病例报道，缺乏高级别循证医学证据。 对于C-SCLC的治疗还有很多争议和未知，尚未达成全面和广泛的指南和共识，有待于未来更为深入的研究来进行修正和补充。 编辑：杜燕旋 来源：中国临床肿瘤学会小细胞肺癌诊疗指南2022 |
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