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《Revue Neurology (Paris)》杂志 2023年3月 21日在线发表法国T Graillon , E Tabouret , B Salgues ,等撰写的综述《治疗脑膜瘤的新方法。Innovative treatments for meningiomas》（doi: 10.1016/j.neurol.2023.03.006. ）。
在神经肿瘤学中，因为反复的手术和放射治疗未能控制肿瘤的生长，多次复发的高级别脑膜瘤仍然是一个未被满足的医疗需求。然而，在过去的10年里，通过发现新的驱动突变、识别激活的细胞内信号通路和DNA甲基化分析，在理解脑膜瘤发生方面取得了多项进展，提供了多个潜在的治疗靶点。 目前，抗VEGF和mTOR抑制剂是治疗进袭性（aggressive）脑膜瘤最常用的药物，也可能是最有效的药物。肽放射活性放射治疗（Peptide radioactive radiation therapy ）旨在靶向在脑膜瘤中强烈表达的SSTR2A受体，但在大多数进袭性脑膜瘤中效果不佳，需要开发新技术来增加应用于肿瘤的剂量。 基于多种潜在的细胞内靶点，针对Pi3K-Akt-mTOR和MAP激酶通路以及细胞周期，特别是cyclin D4-6的多项靶向治疗临床试验正在进行中。最近发现的驱动突变，SMO, Akt和PI3KCA，提供了新的靶点，但主要在良性脑膜瘤中观察到，限制了其临床相关性，主要是罕见的进袭性颅底脑膜瘤。因此，NF2突变仍然是高级别脑膜瘤中最常见的突变和主要的挑战性靶点。 最近，在2期临床试验中对参与肿瘤细胞粘附的局灶性粘附激酶(focal adhesion kinase，FAK)抑制剂进行了测试，结果有趣，但其活性不足。目前正在进行的多项临床前研究和一期临床试验表明，Hippo通路与NF2/Merlin相互作用，可能是NF2突变脑膜瘤的一个有前景的靶点。免疫景观理解的最新进展导致了在脑膜瘤中使用免疫治疗的建议。除MSH2/6突变或肿瘤体积负荷高的罕见病例外，PD-1抑制剂的活性仍然有限；然而，它与各种放射治疗方式的结合尤其有希望。 总的来说，即使有多种有前景的治疗靶点和创新，高级别脑膜瘤的治疗管理仍然具有挑战性。 1. 引言 脑膜瘤是成人最常见的颅内肿瘤。脑膜瘤在女性中更为常见，M/F比值为2/1或3/1，但在男性中更具进袭性。恶性脑膜瘤较少见，WHO 2级脑膜瘤占手术脑膜瘤的10%-20%，WHO 2级/WHO 1级脑膜瘤的比例随时间增加。脑膜瘤起源于蛛网膜帽细胞，因此可发生在不同的位置:凸面、矢状都旁区侵袭静脉窦、颅底、后颅窝和脊柱位置。即使在恶性肿瘤中转移仍然很罕见，但若发生转移会导致重新定义治疗策略。 根据WHO2021年分类，目前脑膜瘤的参考治疗方法是对生长或有症状的肿瘤进行手术切除；然而，在无症状和不生长的肿瘤的情况下，只建议观察。至于其他局部治疗，放射外科或立体定向放射治疗可能是生长体积有限的肿瘤的替代方案。立体定向放射外科(SRS)治疗颅底脑膜瘤的长期性、高安全性和有效性以及对中小型脑膜瘤的长期肿瘤控制已得到很好的证明。放射外科已被证明对封闭在海绵窦的脑膜瘤和岩斜坡脑膜瘤特别安全。WHO 3级脑膜瘤，WHO 2级脑膜瘤术后残留，或WHO 1级脑膜瘤术后残留不断增加，手术切除后需要进行补充放疗。 然而，当多次手术和放射治疗未能控制肿瘤生长时，没有标准的治疗方法。因此，多次复发的高级别脑膜瘤或那些无法通过手术治疗的脑膜瘤，如侵袭性颅底脑膜瘤，仍然是一个未被满足的医疗需求。 在过去的10年里，人们在了解脑膜瘤的发生方面取得了多项重大进展。多种驱动突变的发现，DNA甲基化研究，细胞内信号通路的激活，以及最近的免疫景观描述，揭示了多个潜在的治疗靶点，并开辟了有前景的治疗前景。 这篇综述的目的旨在提供当前和未来的脑膜瘤创新治疗的最新进展。 2. 脑膜瘤发生机制及其临床意义的研究进展 2.1. 2021年WHO分类:有什么新情况? 根据2021年WHO中枢神经系统(CNS)肿瘤分类，脑膜瘤的形态谱现在被认为是一种具有15种亚型的单一肿瘤类型。对于每一种肿瘤类型，最后的分类介绍了基本标准(没有这些标准就不能诊断)和理想标准(不是强制性的，但支持诊断)。对于脑膜瘤，主要标准是基于不同脑膜瘤亚型的经典组织病理学特征，或与分子标志物相关的提示性组织病理学特征，如透明细胞脑膜瘤中的NF2、TRAF7、AKT1、KLF4、SMO、PIK3CA改变和SMARCE1突变；横纹肌样和乳头状脑膜瘤BAP1突变；或DNA甲基化类脑膜瘤。另一方面，理想的标准包括脑膜定位，免疫组化证实EMA和SSTR2A蛋白表达，或典型的拷贝数改变，如单体22或1p、6、10q、14q或18的缺失。 关于2021年WHO 的CNS分类中的肿瘤分级，现在使用阿拉伯数字(而不是以前使用的罗马数字)，并在肿瘤类型中定义分级(而不是将其与肿瘤类型关联)。因此，定义不典型(2级)或间变性(3级)脑膜瘤的分级标准适用于所有脑膜瘤亚型，除了脊索样和透明细胞亚型，考虑到其报道的较高复发可能性，属于2级。另一方面，如果没有任何恶性肿瘤的其他标准，横纹肌亚型和乳头状亚型不应再被分为3级。 脑膜瘤分级的组织病理学标准保持不变；后者包括:连续10个高倍镜野，每0.16 mm2(至少2.5 mm2)有丝分裂计数，明确的脑部侵袭，细胞增多，核质比高的小细胞，核仁突出，无模式性生长，局灶性自发坏死，或明显的间变。然而，与胶质瘤一样，两种分子标志物也被引入用于将脑膜瘤划分为3级:存在TERT启动子突变和/或CDKN2A纯合缺失。 2.2. 基因组突变景观 在过去的10年里，在脑膜瘤中发现了多种新的驱动突变。NF2突变或22q染色体缺失仍然是最常见的基因组改变，特别是在高级别脑膜瘤(WHO 1级40%，WHO 2级和3级80%)。最近，脑膜胚胎学和肿瘤发生之间有一个有趣的相似之处:驱动突变及其激活的分子途径被证明与胚胎学细胞起源相关，因此与肿瘤位置相关。例如，Sonic Hedgehog信号通路中涉及的SMO和SUFU基因突变多见于前内侧线颅底脑膜瘤，而POLR2A则多见于鞍上脑膜瘤。TRAF7突变主要发生在颅底前部和内侧肿瘤中。TRAF7和KLF4突变的关联导致血管瘤亚型。相反，NF2主要累及凸面和矢状窦旁脑膜瘤，如后颅窝脑膜瘤和脊柱脑膜瘤。最近在横纹肌亚型和BAP-1的脊柱脑膜瘤以及CDKN2A的进袭性脑膜瘤中发现了潜在的靶向性BAP-1和CDKN2A突变。TRAF7、PI3KCA、AKT1、POLR2A和SMO突变多见于良性WHO级脑膜瘤。因此，尽管有其假定的目标，这些突变的临床和治疗利益仍然有限。大约2.5%的脑膜瘤具有高突变水平，其中一些与错配修复(MMR)基因(MSH2/MSH6)或MMR相关基因(SETD2或POLE)功能丧失有关，这些基因仅涉及少数脑膜瘤，但均具有侵袭性表型。这种基因型即使很罕见，也会高度影响临床管理，建议提出免疫治疗。 2.3. 甲基化研究 Sahm等人最近强调了甲基化在脑膜瘤预后分类中的研究。甲基组分析确定了不同的类别，提高了复发风险和进袭性病程的预测。PI3KCA、AKT1和TRAF7基因的突变在1类中发现，复发率低。然而，甲基化分类可以将一些WHO 1级脑膜瘤重新归类为侵袭性脑膜瘤，反之，将侵袭性脑膜瘤重新归类为良性脑膜瘤。最近，Choudhury等结合基因组学、转录组学数据、单细胞RNA测序和共培养类器官研究，基于甲基化分析确定了3个不同的类别。1类包括NF2/Merlin完整脑膜瘤，预后最好；2类包括伴有免疫细胞富集的脑膜瘤；第3类包括NF2基因组改变率较高的“高有丝分裂（hypermitotic）”脑膜瘤。DNA甲基化分析在临床实践中的发展仍然局限于能够获得这项技术的中心，成本不是问题，但可能有助于医生管理和决定脑膜瘤的术后管理，尽管其尚未被列入2021年WHO中枢神经系统分类。 2.4. 靶向细胞内信号通路 今天，Pi3K-Akt-mTOR通路仍然是脑膜瘤治疗靶向的主要细胞内通路。它的过度激活在许多年前就被发现。我们从手术切除的脑膜瘤中建立了脑膜瘤原代细胞培养的体外模型，并证明mTOR靶向通过降低细胞活力和增殖与脑膜瘤相关。然而，mTOR抑制被证明可以对Akt磷酸化产生正反馈，这可能会限制mTOR抑制剂的效果。在抑制Pi3K-AktmTOR通路时，生长抑素激动剂逆转了mTOR抑制剂诱导的Akt磷酸化的正反馈，突出了使用生长抑素激动剂和mTOR抑制剂联合靶向策略的相关性。虽然mTOR抑制剂在体外模型中没有引发细胞凋亡，但靶向上游mTOR的Pi3K抑制剂在没有Akt激活的情况下导致大约40%的脑膜瘤细胞凋亡。PI3K-Akt-mTOR通路与GSK3强烈相互作用，GSK3是一种普遍存在的参与细胞凋亡的蛋白激酶，在脑膜瘤中表达，是一种潜在的治疗靶点。 MAP激酶通路也是脑膜瘤的相关靶点。该路径被证明在低级别脑膜瘤中更牢固地被激活（to be tightly more activated）。在体外实验中，MEK抑制抑制脑膜瘤细胞增殖。然而，在脑膜瘤中靶向MAP激酶通路的临床相关性仍有待评估。 hedgehog路径也可能参与脑膜瘤的肿瘤发生，特别是前颅底脑膜瘤和嗅沟脑膜瘤。SMO突变在3%-5%的脑膜瘤中发现。编码7-跨膜受体的SMO基因突变影响SHH通路激活。即使是良性的，与具有其他突变基因(如AKT1)的脑膜瘤相比，这些SMO突变的肿瘤可能与较高的复发率相关。 主要的遗传改变仍然存在于编码Merlin蛋白的NF2基因上，这是一种特别适用于侵袭性脑膜瘤的假定靶点。Merlin具有多种作用，包括通过FAK -Src信号通路参与细胞-细胞粘附和细胞接触抑制。FAK是一种非酪氨酸激酶受体，可能在癌症中过度表达，它与整联蛋白（h integrins）和下游靶蛋白相互作用，导致肿瘤细胞粘附和肿瘤血管生成，促进肿瘤生长、肿瘤侵袭和肿瘤转移能力。来自间皮的Merlin阴性细胞在增殖和抗凋亡方面很大程度上依赖于FAK信号诱导的细胞外基质粘附，因此对FAK抑制很敏感。FAK抑制剂能够降低体外细胞增殖和异种间皮生长，可能是Merlin阴性脑膜瘤的相关治疗方法。 9p染色体上CDKN2A和CDKN2B的缺失增加了复发的风险，结果较差，将这些肿瘤分类为WHO 3级。在他们的研究中，Choudhury等建议对此类肿瘤使用细胞抑制细胞周期抑制剂。更具体地说，他们证明CDK4/6抑制剂能够阻断细胞共培养类器官体外模型的增殖及异种移植生长（proliferation of in vitro models of co-culture organoids as well as xenograft growth）。 最近，NF2被证明与Hippo途径相互作用，激活LATS1/2磷酸化。因此，在脑膜瘤中靶向Hippo途径是很有意义的，特别是在那些有NF2突变的脑膜瘤中。有关于带有NF2改变的间皮瘤的数据，但关于带有NF2改变的脑膜瘤的数据仍然很少。 SSTR2A受体在良性或进袭性及复发性肿瘤的脑膜瘤中均有相同水平的强表达;但尚不明确其高表达的作用。SSTR2A控制细胞增殖的机制至少部分涉及Pi3K-Akt-mTOR通路抑。奥曲肽靶向SSTR2A治疗可降低体外脑膜瘤细胞增殖，但临床影响仍然有限，特别是在进袭性脑膜瘤。尽管如此，SSTR2A肯定是生长抑素激动剂的治疗靶点，主要用于神经内分泌肿瘤的临床实践。除了作为治疗靶点，SSTR2A在诊断时是特别有用的分子成像靶点，如奥曲肽扫描（octrescan ）闪烁成像和最近的正电子发射断层扫描(PET)，使用68镓-DOTA congated SSTR2A类似物，如68Ga-DOTATOC。这种分子成像技术有助于诊断，例如在视神经脑膜瘤中精确的肿瘤组织学，或在术前计划或放射治疗剂量计划中帮助勾画肿瘤（Such molecular imaging techniques are helpful in diagnosis, for instance, to precise tumor histology as in optic nerve meningiomas, or to help in tumor delineation in the preoperative planning or in the radiation therapy dosimetry planning）。在核医学中，SSTR2A类似物可以与强大的放射性元素结合用于治疗，而不是用于成像的68镓（Gallium）。考虑到大约10%的脑膜瘤具有低表达或缺乏SSTR2A, PET DOTATOC解释应考虑这种表达，并可能限制在此类患者中使用代谢放射治疗。 其他类型的生长抑素能受体SSTR1-5也在30%-40%的脑膜瘤中表达。生长抑素激动剂帕瑞肽（pasireotide）不仅靶向SSTR2A，还靶向SSTR1和SSTR5。此前，我们已经证明帕瑞肽在体外对原发性脑膜瘤细胞比奥曲肽更有效地降低细胞增殖。然而，仍不确定其在临床实践中的相关性。 例如，在大多数脑膜瘤中，用于治疗泌乳素瘤的多巴胺D2受体(D2DRs)被发现有表达，但在D2结合实验中未得到证实，临床相关性尚不确定。然而，在体外，多巴胺激动剂溴隐亭，降低脑膜瘤的细胞增殖。此外，报道一例卡麦角林控制脑膜瘤生长的临床病例。 2.5. 免疫景观 近年来，在硬脑膜中枢神经系统的免疫监测作用的认识方面取得了许多进展。Wang等在非瘤性硬脑膜和脑膜瘤中观察到大量具有特定免疫微环境的免疫细胞和非免疫细胞。研究表明，颅底脑膜瘤与凸面脑膜瘤的免疫景观不同，前者中T细胞的比例较高，后者中肥大细胞和中性粒细胞的比例较高。根据甲基化谱，Choudhury等描述了一组脑膜瘤的特征是免疫细胞富集，包括T细胞富集，这是由免疫细胞化学分析揭示的。该组被命名为“免疫富集脑膜瘤（'immune-enriched meningiomas）”(38%)，大多数NF2突变，结果最差，提示瘤周免疫反应与肿瘤进展之间存在关系。 一例多次复发的高级别脑膜瘤患者接受纳武单抗（nivolumab）治疗后出现异位效应和长期缓解，提示免疫治疗在脑膜瘤治疗中的相关性。然而，免疫景观，如分化免疫细胞的作用及其与脑膜瘤和淋巴管的相互作用，仍然知之甚少。与良性脑膜瘤相比，进袭性脑膜瘤中PD-1和PD-L1的表达似乎更强。其他检查点抑制剂靶点在脑膜瘤中表达为PD-L2，与PD-L1相比，PD-L2在脑膜瘤中表达较多。B7-H3和CTLA-4也表达，提示免疫检查点靶向相关。 2.6. 与孕酮相关（ Progestin-related）脑膜瘤 孕酮，特别是3种药物(环丙孕酮醋酸酯、氯马地酮醋酸酯和诺雌孕酮醋酸酯)参与脑膜瘤的肿瘤发生和生长。由于怀孕可能与脑膜瘤的生长有关，应根据具体情况怀疑是否涉及其他孕激素。尚不明确脑膜瘤的发生机制。这些脑膜瘤被证明具有高水平的孕激素受体表达。Peyre等观察到PI3KCA突变率较高(散发性脑膜瘤约为35%，而散发性脑膜瘤为3%)，而NF2突变率较低(散发性脑膜瘤为7.5%，而散发性脑膜瘤为32%)。有趣的是，这些孕酮相关脑膜瘤的预后在中止孕激素后仍然良好，在大多数情况下导致体积减少或稳定。 3.既往治疗及其较差的抗肿瘤活性 多年来，在进袭性脑膜瘤中进行了多种药物和化疗的临床试验。遗憾的是，这些试验大多结果不佳，并突出了各种药物缺乏抗肿瘤活性，如米非司酮(RU486)、曲贝替定（trabectedin）、烷基化剂替莫唑胺、PDGFR抑制剂伊马替尼（imatinib）和EGFR抑制剂(厄洛替尼和吉非替尼[(erlotinib and gefitinib])。羟基脲和奥曲肽（hydroxyurea and octreotide）(SSTR2A激动剂)两种药物可能具有有限但真实的活性，尽管它们对进袭性脑膜瘤的作用明显不足。尽管如此，这些药物可以作为不可手术且医疗状况改变的患者减缓肿瘤生长的替代药物。 进袭性脑膜瘤研究的主要问题之一是该病发生率低，缺乏控制性治疗，以及肿瘤和治疗患者的异质性，导致难以建立临床试验以及对同一种药物的不同PFS6的结果进行分析。仅进行了两项随机临床试验，证实了醋酸甲地孕酮（megestrol acetate）和最近的抗肉瘤药物曲贝替定（the antisarcomatous agent, trabectedin）缺乏活性。 4. 目前可用于高级别多复发性脑膜瘤的新疗法，正在进行的临床试验和未来展望 4.1. 放射治疗 4.1.1. 放射治疗脑膜瘤有什么新进展? 目前，对于所有WHO3级脑膜瘤和术后残留的WHO2级脑膜瘤，放射治疗是进袭性脑膜瘤手术的补充参考治疗方法。还有一个问题:我们如何更好地确定放射治疗在WHO2级脑膜瘤中的作用?是在术后还是在复发时?目前，WHO2级脑膜瘤的放射治疗试验正在进行中，但除了放射治疗对复发的好处外，确定哪些患者需要放射治疗的主要挑战仍然存在。因此，脑膜瘤复发危险因素的确定还有待改进。SSTR配体的PET也可用于提高手术切除评估的质量和提高Simpson量表分级。通过识别术后残留，PET可能有助于确定辅助放射治疗指征。记住PET有限的空间分辨率(几毫米)，小于1或2毫米的残留将无法在PET成像中显示。此外，在手术切除的肿瘤中应分析SSTR2A的表达，并考虑PET DOTATOC解释(如果SSTR2A表达低或缺失，则PET为假阴性)。 与所有颅内肿瘤一样，包括图像引导放射治疗在内的调强放射治疗(IMRT)成为增加适形治疗和减少对“野外”健康组织的高剂量的首选技术。同时，颅内立体定向放射治疗的出现提高了脑膜瘤再照射的可能性，这可能有助于肿瘤控制。 这些技术允许在靶标上提供非常高的剂量，同时保留肿瘤周围组织。它还可以根据患者的病史、靶标的体积和危及器官的接近程度，提供具有不同分割次数和不同时间间隔的不同日程安排。据报道，与单次放疗相比，给予5次大分割放疗可降低并发症发生率，如脑白质病、局部毒性脑水肿和癫痫。最近，PET DOTATOC的发展也有助于更好地勾画脑膜瘤，减少临床靶体积上不必要的剂量水平(定义为临床下受累[infraclinic involvement])或改善对肿瘤扩展和侵袭性的确定，例如在“en plaques[斑块]”脑膜瘤中。 4.1.2. 质子束治疗:适应证，兴趣和局限性，以及目前的了解 与经典放射治疗相比，质子束治疗具有多种优势，包括在组织中提供较低的γ粒子过程，特别适用于颅底病变。多次复发的高级别脑膜瘤需要在一个特定的时间内进行多次反复的放射治疗。在这些情况下，质子束治疗可能有助于减少对健康组织的辐射剂量，同时对肿瘤应用更高的剂量。然而，文献数据目前仅限于评估其活性和不良事件，特别是放射性坏死的风险，这仍然难以预测。需要更大规模的试验来更好地确定质子束治疗与传统放射治疗的适应证和疗效。 4.1.3. 放射外科:最新的进展 近年来，发生了一些技术和概念上的变化。Perfexion伽玛刀一代允许治疗低至C4的脑膜瘤。这些完全自动化的新一代机器大大缩短了治疗时间。当在组织学性质上有困难时，通常在SRS前进行PET DOTATOC。尽管进行了大型开颅手术，但面罩固定仍可治疗小型脑膜瘤，但考虑到脑膜瘤复杂且位于关键区域，头架仍然是一种标准方法。对于较大的颅底肿瘤，联合入路加前路部分切除再加SRS是一种广泛采用的策略。在包围视神经通路的颅底脑膜瘤中，大分割放射外科(立体定向放射治疗)目前仍在评估中，尽管没有明确的证据表明分割可降低视觉风险。放射外科无可争议地极大地改变了现代神经外科治疗脑膜瘤的安全性和有效性。 4.1.4. 脑膜瘤的放射治疗和放射外科:未来如何? 4.1.4.1. 放射治疗剂量。 由于缺乏III期数据，脑膜瘤放疗的主要未知因素之一是推荐剂量水平。最近报道的分子改变与复发风险相关，可用于调整剂量和指导放疗。此外，利用电离辐射治疗脑膜瘤的新技术目前已得到应用。此外，使用IRM-Linac的IMRT治疗可以提供自适应性放射治疗，以减少对健康组织的剂量，并优化剂量照射靶标体积。在治疗过程中通过多次磁共振监测可能是改善和调整必要剂量的未来方式之一。 4.1.4.2. 不同的放射治疗方式。 未来的治疗也可以结合不同的放射治疗方式，如外放射治疗和代谢性放射治疗治疗放射抵抗性肿瘤和/或再治疗。 碳离子放射治疗是治疗复发性或进袭性脑膜瘤的未来方式之一，允许增加传递到靶标体积的剂量，同时保护处于危及器官。II期临床试验正在进行(NCT01166321)。 一种新型放射疗法的出现，Flash放疗，可能是术前再照射的下一个工具，它可以提供非常高的剂量和非常快的给量(h a very fast debit)。这些技术仍处于临床前研究阶段，但未来的I和II阶段将很快开始用于额外的神经系统肿瘤。 4.2. 肽受体放射性核素治疗 4.2.1. 目前的了解 肽受体放射性核素治疗(PRRT)依赖于靶向特定受体的放射性药物的管理。作为奥曲肽-依维莫司的联合用药，PPRT最早被用于治疗神经内分泌肿瘤(NETs)。在NETs中，注射药物的目标是SSTR2A，并与一种放射性物质结合，最常见的是镥-177。PRRT目前在临床实践中用于治疗NETs，几项研究证明了其有效性。有趣的是，无论WHO分级如何，脑膜瘤都强烈表达SSTR2A，而对进行性难治性脑膜瘤也应用了类似的剂量方案，即没有进一步的手术或外部放疗治疗方案。PRRT在治疗前PET DOTATOC成像中明显要求肿瘤SSTR2A高表达(类似或高于肝脏摄取)。根据我们的经验，PRRT很少因为PET DOTATOC摄取不足而有禁忌。一些回顾性研究和试验分析了PRRT在脑膜瘤中的疗效。数据分析仍然很复杂;然而，6个月时PFS6明显接近0%，突显WHO3级脑膜瘤的活性不足。相比之下，在生长速度合理的WHO 2级脑膜瘤中，PRRT似乎是值得关注的。在法国，177Lu(镥)DOTATATE (瑞士诺华公司Lutathera1, Novartis, Switzerland)主要用于PRRT治疗脑膜瘤。目前，由于潜在的血液毒性，该方案限制为每8周4个周期7.4 GBq的Lutathera1。治疗后观察到分别在第一个周期后平均30和60个月发生骨髓增生异常综合征(MDS)或急性白血病(AL)。两者都难以预测，但已确定某些危险因素可能会增加发生血液毒性的可能性，如年龄或以前的全身治疗。如今，PPRT适应证的选择应综合考虑MDS和AL的风险，应避免对患有良性脑膜瘤的年轻患者和可能有长期生存的患者进行治疗。还需要更多的安全数据。 4.2.2. PRRT:未来展望和正在进行的临床试验 两项临床试验(NCT03971461和NCT04082520)正在评估PRRT在难治性脑膜瘤中的作用，这将有助于确定PRRT的抗肿瘤活性，从而确定最佳的临床适应证。另一项针对儿童和年轻成人患者的临床试验(NCT05278208)将很快评估177Lu-DOTATATE在进展或复发的高级中枢神经系统肿瘤和脑膜瘤中的安全性和有效性。这些数据应该有助于确定为患有NF2相关多发性脑膜瘤的年轻患者提供PRRT的安全性。靶向SSTR2A的PRRT在脑膜瘤中仍然特别有意义，但为了实现细胞凋亡，药物放射性和细胞毒性需要更强。从未来的角度来看，对于最具进袭性的脑膜瘤，可以考虑较高剂量的Lutathera1，但存在限制因素，如细胞减少和肾脏毒性。如前所述，PRRT联合外放疗可能是增加肿瘤应用剂量的一种选择。靶向α粒子治疗已经成为替代β发射器(如镥-177)的PRRT。使用α发射器治疗癌症比β发射器PRRT有两个优势:α粒子保留周围健康组织的短范围，以及较高的线性能量转移来破坏DNA双链。另一种有前途的方法是将放射增敏剂与PRRT联合使用。这两种方法都可能是脑膜瘤的一个非常有趣的前景，但已发表的关于其安全性和有效性的数据仍然有限。 4.3. 靶向治疗 4.3.1. 目前的活性药物 目前，尽管缺乏强有力的文献证据，但在临床实践中，抗VEGF和mTOR抑制剂是治疗多发性复发性高级别脑膜瘤的最常用药物，如果手术和放疗治疗失效且肿瘤进展(表1)。贝伐单抗和奥曲肽-依维莫司联合用药（Bevacizumab and octreotideeverolimus combination）是目前法国治疗进袭性脑膜瘤最常用的药物。 表1 -过去10年，选择性靶向治疗脑膜瘤的临床试验所获得的PFS6。
目前主要处方以抗VEGF药物(贝伐单抗和舒尼替尼[sunitinib])，提供多变的PFS6，但似乎改善PFS6。此外，这些抗VEGF药物可以帮助治疗与肿瘤相关放射性坏死现象，这是多次放射治疗后的经典现象。抗VEGF药物是目前治疗非常严重的WHO3级脑膜瘤最有效的药物。不良事件现在是众所周知的。据报道，在舒尼替尼和贝伐单抗治疗下脑出血为不良事件。 最近，我们证明了mTOR抑制剂依维莫司和生长抑素激动剂奥曲肽的联合治疗进袭性脑膜瘤是有效的。这种药物组合最初用于神经内分泌肿瘤，然后在脑膜瘤中进行测试。研究发现，这种联合靶向治疗降低了体外脑膜瘤细胞的活力和增殖，但在临床，通过CEVOREM临床试验，已被证明可以改善PFS6，并诱导肿瘤稳定/生长速度减缓。该研究共纳入20例患者，联合用药耐受性良好。PFS6为55%；RANO标准所定义的反应是罕见的，但75%的肿瘤体积生长速率稳定。依维莫司和贝伐珠单抗在分别在5例WHO 1级、7例WHO2级和4例WHO3级脑膜瘤中联合使用，PFS6为69%。然而，尽管临床耐受性可接受，仍不确定联合使用这两种药物的利益。 最近发现的突变AKT1, SMO和PI3KCA是潜在的靶点。然而，关于这些靶向治疗脑膜瘤的文献资料很少，从而证实这些突变大多在低级别脑膜瘤中观察到，临床影响有限。尽管如此，对于进袭性脑膜瘤，特别是起源于颅底的脑膜瘤，仍应建议进行肿瘤基因组分析，因为个体化的靶向治疗可提供临床获益。 4.3.2. 如何改进药物活性评价? 脑膜瘤的药物活性评估仍然很困难，因为临床试验很少，特别是随机临床试验，患者群体异质性(3个不同的WHO分级，具有不同的进袭模式，生长速度，基因组分析的异质性)，以及缺乏药物反应。基于Mac Donald或RANO标准的PFS6仍然是评估脑膜瘤药物活性的最一致的标准。Kaley等确定了PFS6阈值，该阈值在建立临床试验或回顾性系列分析中很有用。为了改进药物反应评估和药物活性分析，我们最近提出了一种基于3D体积的药物反应分类，与RANO标准(部分反应的表面减少≧50%)相比，扩大了反应的定义(体积减少≧25%)。我们将肿瘤稳定定义为生长速率为≦10%/6个月且无反应。我们在进袭性脑膜瘤中引入了生长速度放缓的概念，其生长速度很高(≧30%/6个月)，在治疗后严重下降(10% <生长速度≦30%/6个月)。抗肿瘤活性不足以达到稳定，但考虑到缺乏替代治疗，可能仍对患者有益。这可能有助于更好地评价药物活性以及比较药物活性。该分类的附加价值有待进一步研究的确认和验证。 4.3.3. 靶向治疗:正在进行的临床试验和未来展望 多项临床试验正在进行中，针对受体和许多转导信号效应剂或细胞周期蛋白(表2)。 表2 -正在进行的对成人进袭性脑膜瘤患者的临床试验。
在法国，正在进行的ALTREM一期临床试验旨在测试PI3KCA抑制剂阿培利司（alpelisib）与ERK抑制剂曲美替尼（trametinib）联合使用的安全性。这两种途径在脑膜瘤中均被过度激活，体外实验表明，抑制这两种途径可降低细胞增殖并促进细胞凋亡。另一种MEK 1/2抑制剂司美替尼（selumetinib）正在进行2期研究。 抗VEGF药物贝伐单抗是目前世界范围内治疗进袭性脑膜瘤使用最多的药物。其他酪氨酸激酶药物目前正在研究中。此前对抗VEGF药物瓦他拉尼（vatalanib）和舒尼替尼（sunitinib）进行了试验，在WHO 2级和3级脑膜瘤中，瓦他拉尼的PFS6分别为64%和37.5%，在WHO 2 - 3级脑膜瘤中，舒尼替尼的PFS6为42%，显示出可能的抗肿瘤活性(表1)。VEGFR-2抑制剂阿帕替尼（apatinib）和其他酪氨酸激酶抑制剂，如达沙替尼和阿法替尼（dasatinib and afatinib），目前正在进行试验。 图1 -脑膜瘤目前和潜在的治疗靶点。
MTOR目前是脑膜瘤中最相关的靶点之一(图1)。测试mTORC1-mTORC2双重抑制剂vistusertib的临床试验目前正在进行中(NCT03071874和NCT02831257)，这可能有助于更好地定义和预测MTOR抑制剂在脑膜瘤中的活性。PI3K和Akt也可能成为靶点。GSK3与Pi3K-Akt-mTOR通路相互作用，可能被9-ING-41靶向。 尽管NF2仍然是最常见的靶向基因组改变，但基于肿瘤突变的定制化靶向治疗在脑膜瘤中具有很好的前景。目前正在进行针对各种突变的雨伞试验（Umbrella trials），如SMO抑制剂vismodegib突变的SMO, Akt抑制剂capivasertib突变的Akt, CDK4/6抑制剂CDKN2A突变的CDKN2A, FAK抑制剂GSK2256098突变的NF2突变。FAK抑制剂试验结果强调，PFS6在12例NF2突变的WHO级1脑膜瘤中为83%，在24例NF2突变的WHO级2-3脑膜瘤中为33%。 最近的研究强烈建议在Choudhury等人命名为“高有丝分裂性”的更具进袭性脑膜瘤中靶向细胞周期蛋白。CDK4/6抑制剂、ribociclib（瑞博西利）和abemaciclib（阿贝西利）的试验正在进行中。最佳适应证仍有待确定。此外，需要确定最有效的靶向治疗组合，以获得更强的协同抗肿瘤作用和优化药物耐受性。 多巴胺受体D2DR在脑膜瘤中有多种表达。尚不清楚D2DR激活对脑膜瘤增殖的影响。ONC 206靶向D2DR的一期临床试验正在进行中。 在2023年，挑战仍然是在所有这些靶向治疗中找到最有效的组合，以获得较强的抗肿瘤作用活性，并由于组合药物的协同作用而具有临床可接受的耐受性。 4.3.4. 如何靶向NF2突变? NF2仍然是进袭性脑膜瘤中最常见的驱动突变。靶向Merlin及其相互作用剂是脑膜瘤治疗研究中最重要的挑战之一。NF2突变被证明与脑膜瘤中的mTOR激活有关，提示靶向mTOR通路。FAK抑制剂目前正在NF2突变脑膜瘤中进行测试。如前所述，FAK抑制剂(GSK2256098)旨在抑制Merlin缺乏引起的细胞进展和移动性。Hippo通路也可能是一个有趣的脑膜瘤靶向路径。NF2通过LATS磷酸化与Hippo路径相互作用;YAP1在脑膜瘤中高度表达，表明YAP-TEAD复合物抑制剂可能是一种相关的治疗方法。以往对NF2突变间皮瘤的体外研究是有希望的。一些体外实验数据显示YAP/TEAD复合物抑制剂对脑膜瘤细胞系的作用。目前，IAG933对NF2突变肿瘤脑膜瘤的一期研究正在进行中(NCT04857372)。 4.4. 免疫治疗 尽管最近在了解脑膜瘤的免疫景观方面取得了重要进展，但临床应用仍然有限，但前景广阔。 Dunn等报道了一例复发性高级别脑膜瘤患者在纳武单抗（nivolumab）治疗下的长期缓解。患者的肿瘤存在MSH2突变，导致高肿瘤突变负荷(TMB)，特别是与免疫治疗相关。另一名高TMB患者出现长期PFS，加强了TMB用于预测脑膜瘤的免疫治疗活性。在本试验中，其他接受纳武单抗（nivolumab）治疗的患者预后较差，缺乏nivolumab的疗效。另一种抗PD -1药物派姆单抗在2期临床试验中对高级别脑膜瘤(3例WHO3级脑膜瘤和23例WHO2级脑膜瘤)进行了测试。纳入的26例患者中，15例病情进展，11例术后残留肿瘤。PFS6为48%。根据RANO标准，15例病情稳定、无反应的进展患者中有6例肿瘤生长速度稳定。既往放疗未见明显获益。与PD-L1表达无相关性。相反，颅外疾病延伸的结果很有趣。提高免疫治疗效果的一个方向是增加TMB。伴随或普遍的放射治疗可能是一个有前途的选择，以增加TMB和提高免疫治疗活性。 因此，基于单独的AntiPD-1药物缺乏抗肿瘤活性，多项试验目前正在测试不同的放射治疗方式(质子束治疗、放射外科和常规放疗)与各种免疫治疗药物的组合，包括派姆单抗（pembrolizumab）(抗PD -1)和纳武单抗（nivolumab）(抗PD -1)单独或与伊匹单抗（ipilimumab）(抗CTLA-4)联合使用。CTLA-4在脑膜瘤中表达。分析这些研究的结果，并确定联合免疫治疗与单独放射治疗带来的好处将是非常有趣的。 从长远来看，CAR - T细胞治疗可能为脑膜瘤提供了一个有前景的前景。此外，更好地了解脑膜瘤的免疫状况可能有助于确定最佳的免疫靶点，从而确定最佳的治疗策略。 4.5 手术改进和创新 遗憾的是，在过去的20年里，外科的进步并不是多方面的和重大的。神经导航技术的发展，可以与TEP DOTATOC一起实施，术中CT扫描或MRI可以提高切除术的质量和安全性，但特别是在进袭性和/或侵袭性脑膜瘤中，并不能真正改变手术的局限性。一种诱导荧光显像剂，5-氨基乙酰丙酸(ALA) Gleolan TM目前正在脑膜瘤手术切除的3期研究中进行测试(NCT04305470)。尽管有报道称改善胶质母细胞瘤切除有益处，但5-ALA在脑膜瘤中的作用仍然未知。 不同的研究已经进行了近距离治疗和不同的结果。近距离放射治疗是在手术期间在手术瘤床上原位应用放射性药物，以避免脑膜瘤局部复发。最早使用的碘125，如今已被铯131（Cesium 131）所取代。 近距离放疗的概念似乎与怀疑侵袭上矢状窦的矢状窦旁脑膜瘤特别相关[126]。主要的问题是，由于缺乏可靠的控制，很难分析这些研究的结果。并发症发生率似乎很高，特别是局部感染和放射性坏死的风险，与此相反，抗肿瘤活性不确定[The concept of brachytherapy seems particularly relevant in parasagittal meningioma with suspected superior longitudinal sinus invasion]。然而，在矢状窦旁区脑膜瘤侵袭上矢状窦且肿瘤缺乏向远端延伸时，近距离放疗的概念仍有意义，值得进一步研究。 5. 结论 今天，手术仍然是大多数脑膜瘤的参考治疗方法。对多次复发的高级别脑膜瘤的治疗管理仍然特别具有挑战性。贝伐单抗和依维莫司-奥曲肽联合用药是目前使用最多、可能也是最活跃的抗肿瘤药物，但抗肿瘤活性不足。即使在高级别脑膜瘤中SSTR2A也有很强的表达，PRRT是一个非常有前途的脑膜瘤概念。然而，目前的PRRT对大多数进袭性脑膜瘤并没有提供足够的抗肿瘤活性。需要在保持良好的临床耐受性的同时增加应用于肿瘤的PRRT方案。脑膜瘤发生机制的研究进展突出了多种潜在的治疗靶点。许多靶向疗法目前正在进行试验评估。但是大多数靶向性脑膜瘤驱动突变都是在良性脑膜瘤中发现的，限制了它们的临床影响。NF2仍然是靶向FAK的主要突变，YAP-TEAD抑制剂是有希望的前景。mTOR-Akt-PI3K通路是目前脑膜瘤的主要靶向胞内信号通路。信号通路的共同抑制可能是改善细胞增殖抑制的一种选择。尽管纳武单抗（nivolumab）和派姆单抗（pembrolizumab）在单次治疗中效果不佳，但免疫治疗开辟了新的前景。异常的MSH2/6基因突变应该导致建议纳武单抗（nivolumab）。与放射治疗和其他检查点抑制剂(PD-1除外)联合使用的前景广阔。 |
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