肿瘤 p53 ( TP53 ) 是一种编码 p53 的基因，一种被认为是'基因组守护者’的蛋白质，长期以来一直被认为是不可药用的。令人鼓舞的是，MDM2抑制剂正在进入后期临床试验，可以在实体瘤和血液恶性肿瘤中靶向 p53。
人类转录因子 p53 诱导细胞周期停滞和细胞凋亡以响应 DNA 损伤和细胞应激，在保护细胞免于恶性转化方面发挥关键作用。p53 靶基因的激活导致细胞周期停滞、DNA 修复，并且在严重损伤的情况下导致细胞凋亡，从而修复或剔除受损或潜在致瘤细胞。TP53是所有癌症中常见的突变基因，突变发生在大约 50% 的癌症类型中。MDM2 是一种 E3 连接酶，也是 p53的负调节因子；一些人类肿瘤通过上调 MDM2 来下调 p53 通路，导致 p53 活性受损，从而加速癌症的发展和生长。因此，用靶向疗法阻断 MDM2 会导致 p53 重新激活和 p53 介导的细胞周期停滞或细胞凋亡，这可以转化为临床上显著的肿瘤缩小。
尽管没有 FDA 批准的 MDM2 抑制剂，但已经开发出各种 MDM2 抑制剂，目前正在临床试验中进行研究。在 2022 年美国临床肿瘤学会年会 (ASCO) 上，BI 907828 治疗晚期实体瘤患者的 1 期试验 (NCT03449381) 的初步结果显示，88.9%的去分化脂肪肉瘤 (DDLPS) 患者和92.9%的高分化脂肪肉瘤 (WDLPS) 患者可部分缓解 (PR) 或疾病稳定 (SD) 。LPS 患者的无进展生存期超过 10.5 个月。所有获得客观反应的患者都有 MDM2 扩增。BI 907828 在晚期胆道癌患者中也显示出可控的安全性和令人鼓舞的初步疗效，无论是作为单一疗法 (NCT03449381) 还是与抗 PD-1 抗体 ezabenlimab (NCT03964233) 联合使用。8 名患者中有 5 名获得 PR，2 名 SD。BI 907828 与免疫检查点抑制剂（ezabenlimab 和 BI 754111）的组合在TP53野生型晚期/转移性实体瘤患者中显示出抗肿瘤活性的初步迹象以及可控的毒性特征（NCT03964233）。到目前为止，BI 907828 和 ezabenlimab 的组合，4 名患者获得了确认的 PR，1 名患者获得了未确认的 PR，4 名患者获得了 SD。Milademetan (RAIN-32) 是一种口服 MDM2 抑制剂，在晚期实体瘤或淋巴瘤患者的 1 期临床试验 (NCT01877382) 中，已在 3 名非脂肪肉瘤患者中显示出令人鼓舞的结果，包括 62% 的疾病控制率和接受间歇性给药的 DDLPS 患者的中位无进展生存期为 7.4 个月。navtemadlin（以前的 AMG-232 和 KRT-232）在 2022 年 ASCO 上展示了在 TP53 野生型软组织肉瘤患者中同时给予术前放疗 (NCT03217266)和 Merkel 细胞癌 (NCT03787602) 患者有希望的结果。在 Merkel 细胞癌研究中，在推荐的 2 期剂量水平下，已确认和未确认的总反应率为 38%，疾病控制率为 63%，中位反应持续时间未达到。siremadlin 在TP53野生型晚期实体癌或血液系统癌症患者中进行的 1 期剂量递增研究 (NCT02143635)确定了可控的安全性和初步活性，尤其是在 AML 患者中。总体而言，缓解率为 3.5%，疾病控制率为 36.5%，但在 AML 患者中，5 名患者达到完全缓解 (CR)，总缓解率为 13.2%。近期的一项 1b 期剂量递增研究表明，siremadlin 和 ribociclib（CDK4/6 抑制剂）的组合在放射学进展的晚期 WDLPS 或 DDLPS 患者中表现出可控的毒性和初步的抗肿瘤活性。3名患者获得 PR，38 名患者获得 SD。Idasanutlin 联合维奈托克 (Venclexta) 在不适合细胞毒性化疗的复发/难治性 AML 患者中显示出可控的安全性和令人鼓舞的疗效 (NCT02670044)。CR为34.3%，形态学无白血病状态率为14.3%。在TP53突变患者中，CR 率为 20.0%。然而，稳定 p53 信号并非没有问题，因为这会导致细胞凋亡增加。事实上，用 MDM2 抑制剂与胃肠道和骨髓毒性有关，这被认为是 MDM2 抑制对正常细胞的靶向作用。患者会出现贫血和血小板减少症，以及恶心、呕吐和腹泻。这些毒性会限制药物的效用。MDM2 抑制剂已显示出临床前和临床疗效。现在的挑战是如何减轻药物的毒性，以及如何将它们与其他靶向药物结合使用。
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