胸椎旁连续输注亚甲蓝阻滞液治疗胸段带状疱疹后神经痛的疗效观察*

2021-08-31 00:39王明霞张金源廖丽君方洪伟余秀琴王祥瑞

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关键词：乐平神经痛带状疱疹

王明霞 张金源 廖丽君 方洪伟 余秀琴 王祥瑞

（上海同济大学附属东方医院疼痛科，上海200210）

带状疱疹后神经痛 (postherpetic neuralgia, PHN)指带状疱疹 (herpes zoster, HZ) 皮疹愈合后持续1 个月及以上的疼痛，是带状疱疹最常见的并发症[1,2]。随着社会老龄化，带状疱疹后神经痛病人逐渐增多。PHN 病人长期受疼痛折磨，常伴有焦虑、抑郁等情绪异常，有研究报道60%的病人曾经或经常有自杀想法，病人还常出现多种全身症状，如慢性疲乏、厌食、体重下降、缺乏活动等。病人疼痛程度越重，其睡眠和总体生命质量所受影响就越严重。病人的家属也易出现疲乏、应激、失眠以及情感困扰。病人生活质量明显下降，家庭和社会负担日益加重[3]。

目前国内外针对PHN 的治疗大多以促进受损神经修复及功能调整为主，对于顽固性PHN 目前仍缺乏有效治愈手段，药物治疗是基础，但不良反应较多，非药物治疗包括神经阻滞、脉冲射频、脊髓电刺激等，但疗效及持续时间个体差异大。因此，临床亟待探索镇痛时间长且不良反应少的普适性治疗方案。本课题组前期研究发现椎旁注射牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物[神经妥乐平(neurotropin, NTP)] 对PHN 早期疼痛有一定疗效，亚甲蓝 (methylene blue, MB) 具有镇痛、抗炎作用，在PHN 治疗中表现出一定潜力，既往缺乏亚甲蓝连续椎旁输注治疗PHN 的临床研究。为此，本研究以神经妥乐平作对比，探索椎旁连续输注亚甲蓝阻滞液对带状疱疹后神经痛的疗效及安全性，为临床提供参考。

方 法

1.一般资料

本研究获上海同济大学附属东方医院伦理委员会批准[审批号【2019】研审第(006)号]，治疗前所有病人均签署知情同意书。连续收录我院疼痛科2019 年1 月至2020 年1 月符合入组标准的带状疱疹后神经痛病人90 例，随机分为亚甲蓝(MB)治疗组(n= 30)，神经妥乐平(NTP)治疗组(n= 30)，联合组(n= 30)亚甲蓝联合神经妥乐平治疗组。

纳入标准：①年龄＞ 18 岁；②12 个月之前明确诊断为激惹触痛型带状疱疹后神经痛，且病变节段为T1-T12；③目前仍有皮肤神经病理性疼痛表现，疼痛数字评分法 (numerical rating scale,NRS) 评分＞ 6。

排除标准：①合并血液系统、严重心、肺、肝、肾功能不全者；②急性全身感染者；③ 穿刺部位有皮肤损害或局部感染者；④出凝血功能异常情况者；⑤对本研究所使用药物过敏或其他不适宜行神经阻滞者；⑥在疱疹发病后曾静脉或口服神经妥乐平、亚甲蓝者。

随机化：采取抽签法进行随机分组，制作1～90九十张序列号，将序列号装入不透明信封中并放置于暗箱中，每名入组受试者签署知情同意书，并完成术前评估后进行暗箱抽签，抽到序号数为3 的倍数入MB 组（亚甲蓝治疗组），序号数除3 余1 的入NTP 组（神经妥乐平治疗组），序号数除3 余2的入联合组（亚甲蓝联合神经妥乐平治疗组）。

2.治疗方法

受试者入院后均予口服普瑞巴林75 mg（乐瑞卡）每日2 次，7 天后进行术前评估，并行椎旁置管治疗：术前定位疼痛受累节段并于背部标记其棘突位置，受试者取俯卧位，胸腹下垫枕，按常规开放外周静脉并连接心电监护，背部常规消毒铺巾，B 超定位疼痛节段的棘突，向患侧移动B 超探头，可见受累节段下一节段横突呈高亮回声，外侧为相应肋骨，平行向尾端移动B 超探头至肋骨消失，可见胸膜显现，胸膜、肋横突韧带、椎体外侧所组成的三角形即为椎旁间隙，采用平面内技术，取17G硬膜外穿刺针穿刺至肋横突韧带并向深面突破肋间内膜，缓慢注入生理盐水可于B 超下见椎旁间隙中低回声区域扩散至胸膜表面，胸膜下压。将穿刺针旋转至开口向头侧，沿针置入19G 软导管，导管末端穿出针尖4～5 cm，到达受累节段旁侧椎旁间隙。拔出穿刺针，并妥善固定导管，外接连续输注泵给药，设置每小时5 ml 给药速度至药尽。

各组受试者接受总量为300 ml 的不同成分的药液进行连续椎旁阻滞。MB 组（亚甲蓝治疗组）配方为0.02%亚甲蓝阻滞液：亚甲蓝（亚甲蓝注射液 江苏济川，规格20 mg/2 ml）6 ml + 2%盐酸利多卡因75 ml + 0.9% NaCl 219 ml；NTP 组为：神经妥乐平（注射液，规格3 ml 3.6 U/3 ml） 9 ml + 2%盐酸利多卡因75 ml + 0.9% NaCl 216 ml；联合组（联合用药组）为0.02%亚甲蓝阻滞液：亚甲蓝6 ml +神经妥乐平 9 ml (3.6 U/3 ml) + 2%盐酸利多卡因75 ml + 0.9% NaCl 210 ml。

3.评估指标

（1）主要疗效指标：疼痛强度采用NRS 评分，0 为无痛，10 为剧痛，1～3 为轻度疼痛，4～6 为中度疼痛，7～10 为重度疼痛。由病人在描述过去24 h 内最严重的疼痛数字上画圈。

（2）次要疗效指标：焦虑抑郁程度采用病人健康问卷抑郁量表 (the patient health questionnaire-9,PHQ-9) 评价病人抑郁状态。PHQ-9 有9 条项目，了解病人在过去2 周内有多少时间受到包括兴趣缺乏、心情低落等9 个问题所困扰。回答种类包括“完全不会”、“几日”、“一半以上的日子”、及“几乎每日”，分别相对应0、1、2、3 分值。PHQ-9总分值范围从0～27 分。分值 5、10、15、20 分别相对应代表轻、中、中重 、重度抑郁分界值。由病人勾选量表中符合自身情况的选项，最后计算总分。

（3）睡眠质量：采用失眠严重程度指数 (insomnia severity index, ISI)评分，评估病人过去2 周失眠的严重程度，本研究使用病人版本。量表由7 个条目组成，采用Likert 5 级评分法，每个条目0～4分，总分为0～28 分，评分越高表明失眠程度越严重，根据评分指南：0～7 分为无显著临床表现的失眠；8～14 分为轻度失眠；15～21 分为中度失眠；22～28 分为重度失眠。由病人勾选量表中符合自身情况的选项，最后计算总分。

（4）安全性指标：监测肝肾功能、记录不良事件发生率。

（5）观察时间：受试者将分别于治疗前、治疗后1 周、治疗后1 月、治疗后3 月、治疗后6 月进行门诊或电话随访进行NRS、ISI 及PHQ-9 评分，并于治疗前和治疗后6月测定肝肾功能进行安全性评估。

4.统计学分析

使用SPSS 22.0 统计软件对数据进行统计学分析。正态分布计量资料采用均数±标准差(±SD)方式表示，非正态分布计量资料采用 [M (1/4, 3/4)]方式表示。组内治疗前后疗效采用配对t检验，组间对比采用方差分析并进行两两对比。P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1.一般资料情况比较

本研究门诊共接诊256 例带状疱疹后神经痛病人，筛选后纳入胸段受累的PHN 病人90 例，随机分为MB 组、NTP 组和联合组，每组30 名受试者，三组病人一般资料比较差异无统计学意义（P＞ 0.05，见表1）。试验过程中MB 组（亚甲蓝治疗组）1例病人导管意外脱落、1 例病人失访；NTP 组（神经妥乐平治疗组）3 例病人主动退出临床试验；联合组（亚甲蓝联合神经妥乐平治疗组）1 例病人退出临床试验、1 例失访。最终83 例受试者完成随访。83 例病人均置管成功，未出现气胸、血胸、晕厥、感染、脊髓麻醉、局部麻醉药中毒等并发症，说明规范的超声引导下胸椎旁置管连续神经阻滞治疗安全可行，治疗期间未出现血流动力学不稳定或药物过敏现象。

表1 三组病人基线资料比较(±SD)Table 1 Comparison of baseline data among three groups before treatment (±SD)

表1 三组病人基线资料比较(±SD)Table 1 Comparison of baseline data among three groups before treatment (±SD)

基线资料Baseline characteristic 亚甲蓝组MB group (n = 28)神经妥乐平组NTP group (n = 27)联合组Combined group (n = 28) P性别Sex 0.898女性Female 18 (64.3%) 18 (66.7%) 17 (60.7%)男性Male 10 (35.7%) 9 (33.3%) 11 (39.3%)疼痛性质Pain character针刺样Stabbing pain 8 (28.6%) 6 (22.2%) 8 (28.6%)灼烧样Burning Pain 10 (35.7%) 10 (37.0%) 12 (42.9%)麻木、感觉减退Numbness、Hypesthesia 7 (25%) 7 (25.9%) 6 (21.4%)跳痛Throbbing pain 3 (10.7%) 4 (14.8%) 2 (7.1%)年龄（岁）Age (years) 68.3±8.1 69.6±12.9 71.1±11.6 0.632身高(cm) Hight (cm) 165.5±7.0 166.7±6.8 164.0±6.7 0.355体重(kg) Weight (kg) 59.3±8.6 62.1±10.3 61.9±9.2 0.474体重指数Body mass index (BMI) 21.9±3.1 22.6±3.5 23.2±2.8 0.298病程（月）Disease duration (month) 4.1±3.1 3.9±2.8 4.8±3.3 0.524术前NRS Preoperative NRS score 6.7±1.8 6.2±1.2 6.4±1.5 0.443术前ISI Preoperative ISI score 20.6±5.2 22.2±5.2 21.6±6.1 0.560术前PHQ-9 Preoperative PHQ-9 score 13.3±4.8 15.3±5.4 14.0±5.4 0.371

2. 疗效指标比较

与术前相比，三组病人术后1 周、1 月、3 月、6 月NRS、ISI 及PHQ-9 评分均明显下降；联合组、MB 组下降幅度明显大于NTP 组，差异有统计学意义(P＜ 0.05)，MB 组与联合组组间比较无显著性差异（见表2）。

表2 三组病人手术前后NRS，ISI 及PHQ-9 评分比较(±SD)Table 2 Comparison of NRS, ISI, and PHQ-9 score (±SD)

表2 三组病人手术前后NRS，ISI 及PHQ-9 评分比较(±SD)Table 2 Comparison of NRS, ISI, and PHQ-9 score (±SD)

**P ＜ 0.01，与NTP 组相比；**P ＜ 0.01, compared with group NTP；*P ＜ 0.05，与NTP 组相比；*P ＜ 0.05, compared with group NTP；##P ＜ 0.01，与联合组相比；##P ＜ 0.01, compared with group combination；#P ＜ 0.05，与联合组相比；#P ＜ 0.05, compared with group combination；△△P ＜ 0.01，与MB 组相比；△△P ＜ 0.01, compared with group MB；△P ＜ 0.05，与MB 组相比；△P ＜ 0.05, compared with group MB.

联合组Combined group (n = 28)NRS 评分NRS score术前Preoperative 6.7±1.8 6.2±1.2 6.4±1.5术后1 周Postoperative 1 week 3.1±1.2* 4.2±2.2△## 2.5±1.5**术后1 月Postoperative 1 month 3.3±1.4** 5.1±2.0△△## 2.6±1.5**术后3 月Postoperative 3 months 3.2±1.9* 4.7±2.3△# 3.2±2.2*术后6 月Postoperative 6 months 2.6±1.8** 4.1±1.9△△## 2.2±2.1**ISI 评分ISI score术前Preoperative 20.6±5.2 22.2±5.2 21.6±6.1术后1 周Postoperative 1 week 11.4±5.8** 15.9±5.4△△## 9.8±5.5**术后1 月Postoperative 1 month 11.5±7.1** 16.0±3.6△△## 11.0±4.8**术后3 月Postoperative 3 months 11.8±5.3* 15.9±6.0△## 10.7±6.0**术后6 月Postoperative 6 months 11.8±6.5* 16.4±6.7△## 10.7±6.3**PHQ-9 评分PHQ-9 score术前Preoperative 13.3±4.8 15.3±5.4 14±5.4术后1 周Postoperative 1 week 8.4±4.0** 12.9±4.3△△## 7.8±5.5**术后1 月Postoperative 1 month 9.0±4.5** 14.6±5.8△△## 8.5±5.9**术后3 月Postoperative 3 months 8.3±4.5* 12.5±7.2△## 7.5±4.7**术后6 月Postoperative 6 months 8.5±5.2** 13.6±7.1△△## 8.8±6.5**结果Outcome 亚甲蓝组MB group (n = 28)神经妥乐平组NTP group (n = 27)

3. 安全性评价

三组病人治疗期间未出现药物不良反应，治疗后6 个月肝肾功能未出现异常。

讨 论

本研究中三组病人治疗后NRS 评分均较治疗前明显下降，MB 组及联合组治疗后NRS 评分降低程度大于NTP 组，而MB 组及联合治疗组的组间差异无统计学意义，表明与神经妥乐平相比，亚甲蓝本身具有明显的镇痛作用，与既往文献报道相符。本研究中病人出院后6 个月NRS 评分仍显著低于入院时，表明椎旁连续输注0.02%亚甲蓝阻滞液对PHN 的治疗效果较持久。亚甲蓝安全剂量范围大，通常≤2 mg/kg 不会出现不良反应，此浓度被广泛用于临床。本研究中椎旁连续输注的亚甲蓝总剂量为60 mg，远低于2 mg/kg，此外超声引导可提高椎旁置管的准确性和治疗安全性，本研究未出现亚甲蓝阻滞药液误入椎管内的情况，Zhao 等[4]对PHN 病人行超声引导下亚甲蓝阻滞液单次椎旁阻滞，术后也未出现亚甲蓝阻滞液误入椎管的不良事件，因此超声引导下椎旁应用亚甲蓝安全可行。本研究选取激惹触痛型带状疱疹后神经痛病人，三组病人带状疱疹区域的针刺样疼痛、烧灼痛、跳痛在治疗后均明显改善，阴性症状如麻木、感觉减退改善不明显，在改善阳性症状方面的疗效三组间无显著性差异，表明亚甲蓝在一定程度上可改善阳性症状。亚甲蓝产生镇痛作用的机制在于亚甲蓝具有较强的亲神经性，动物实验[5]证实皮内注射亚甲蓝能灭活皮肤神经末梢；亚甲蓝对神经髓质有可逆性损伤作用，破坏有髓神经纤维髓鞘，直接阻碍感觉神经的异常传导，新生髓质的修复期长达30 天左右，故可长效镇痛。本研究中联合组和亚甲蓝治疗组的疗效相当，亚甲蓝通过灭活神经纤维、伤害性感受器，降低痛阈而发挥主要的镇痛作用。此外，亚甲蓝是一种鸟苷酸环化酶抑制剂，可影响脊髓内一氧化氮/环鸟核糖单磷酸盐系统 (NO-cGMP)的兴奋性而阻断痛觉传导，也可阻断缓激肽诱导的痛觉过敏[6]。

既往文献表明，持续疼痛超过1 年的PHN 病人多出现睡眠质量下降、情绪烦躁，严重影响生活质量。病人治疗后ISI 评分的下降与疼痛的缓解相关。本研究中三组病人治疗后PHQ-9 评分较治疗前明显下降，MB 组及联合组治疗后PHQ-9 评分降低程度大于NTP 组，而MB 组及联合组的组间差异无统计学意义。PHN 病人的抑郁程度随病程的延长而加重，慢性疼痛病人患抑郁症的风险是无痛群体的2～5 倍。亚甲蓝具有抗抑郁和抗焦虑作用[7]，是一种结构上与三环抗抑郁药类似的带电化合物，可作用于单胺氧化酶和一氧化氮NO-cGMP 途径，亚甲蓝作为一种新型的阿尔兹海默病治疗手段，可改善病人情绪和双向情感障碍[8]。既往研究表明，每日15 mg 亚甲蓝连续口服3 周对严重抑郁病人有抗抑郁作用[9]。但在本研究中椎旁阻滞使用的亚甲蓝剂量较低，因此情绪改善主要是疼痛缓解所致，未来可探索大剂量亚甲蓝对带状疱疹后神经痛导致的情绪障碍的治疗效果。

本研究采用0.02%亚甲蓝阻滞液进行椎旁连续输注，治疗后病人未出现肝肾功能异常，无明显不良反应及并发症。关于亚甲蓝的使用剂量、用药方式等相关安全问题，由于临床研究数量较少，目前尚在探索阶段。既往临床研究中亚甲蓝的用药方式包括静脉滴注、疱疹区皮内注射、硬膜外注射、硬膜外连续输注、椎旁注射、关节突滑膜[10]注射等。孙娟等[11]给予PHN 病人硬膜外注射亚甲蓝混合液（含亚甲蓝注射液20 mg），1 周1 次，共2 次，病人在治疗4 周后疼痛、睡眠质量明显好转，效果优于疱疹区皮内注射及硬膜外常规药物治疗。但硬膜外给药方式与本研究中的椎旁连续输注相比具有更大风险。Zhao 等[12]给予胸背部PHN 病人0.2%亚甲蓝混合液（含MB 20 mg）行单次胸椎旁神经阻滞(thoracic paravertebral nerve block, TPVB)，治疗后1个月病人VAS 评分显著降低、口服曲马多剂量明显较少、血浆炎性因子的释放明显减少。Miclescu等[13]应用亚甲蓝（剂量2 mg/kg）葡萄糖溶液行单次静脉滴注治疗各种顽固性神经病理性疼痛，在治疗后的5 天内，病人的疼痛程度明显改善，但不良反应较多。

关于亚甲蓝的使用剂量及效应的关系，一项动物实验[2]表明，亚甲蓝在乙酸对苯醌诱导的小鼠疼痛模型中的镇痛作用中表现为剂量依赖性，低剂量亚甲蓝发挥镇痛作用，随着亚甲蓝剂量增多，镇痛作用逐渐减弱，40 mg/kg 亚甲蓝的镇痛作用被逆转为致痛作用，剂量继续增高后又恢复为镇痛作用，亚甲蓝在动物模型中的三相镇痛模式目前尚未在人体试验。本研究采用60 mg 亚甲蓝连续椎旁输注3天，取得长达6 个月的治疗效果，下一步可设置亚甲蓝剂量梯度，并结合亚甲蓝不良反应发生剂量阈值，进一步探索亚甲蓝在人体的最适治疗剂量。

本研究结果提示，胸椎旁连续输注亚甲蓝可明显改善胸段带状疱疹后神经痛病人的疼痛症状，明显缓解病人的焦虑抑郁情绪、提高其生活质量。但本研究未设立空白对照组，下一步研究可设立空白对照组、扩大样本量，并设置不同亚甲蓝剂量梯度，探索亚甲蓝在人体的最佳治疗剂量及给药方式。