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笔者根据美国FDA官网的公开信息[1]，解读2023年3月获FDA药物评估和研究中心（CDER）批准上市的药物。以下文字内容大多参考自FDA官方的药物说明书，部分的数据除非特别引用，一般是参考维基百科和药企官方公告。
备注：这里补充2月份遗漏的上市药物Skyclarys，因为当时公众号文章发布时FDA的官网[1]还没有更新该分子的信息。 2/28/2023: Skyclarys (omaveloxolone) 基本信息：Omaveloxolone是由Reata Pharmaceuticals开发的first-in-class口服药物，用于每天一次治疗16岁及以上的弗里德赖希共济失调（Friedreich’s ataxia）。Friedreich’s ataxia是由编码线粒体蛋白frataxin的基因突变引起的。功能性frataxin的丧失会破坏铁硫簇的生物合成，诱导线粒体功能障碍并增加对氧化应激的敏感性。该疾病会对脊髓、周围神经和大脑造成进行性损伤，导致肌肉运动不协调、平衡不良、行走困难、言语和吞咽能力改变以及寿命缩短。Omaveloxolone的治疗机制尚不清楚，一般认为Omaveloxolone属于NRF2激活剂（五环三萜类），通过激活抗氧化转录因子NRF2起作用。在美国，估计有5,000人患有弗里德赖希共济失调。 临床表现：FDA的批准基于II 期MOXIe试验的结果，该试验的主要终点是48周时在无严重高弓足患者（n=82）的完整分析人群中与安慰剂相比 mFARS 评分从基线的变化。在第48周时，与安慰剂相比，Omaveloxolone治疗组具有统计学意义的较低 mFARS 评分（损伤较小），治疗差异为–2.4分。omaveloxolone常见副作用包括丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高、头痛、恶心、腹痛、疲劳、腹泻和肌肉骨骼疼痛[2]。
图1. NRF2激活剂Omaveloxolone的分子结构。 3/9/2023: Zavzpret (zavegepant)基本信息：Zavegepant是Pfizer研发的CGRP（降钙素基因相关肽）受体拮抗剂，适用于成人有或无先兆偏头痛的急性治疗。Zavegepant是第三代高亲和力、选择性和结构独特的小分子CGRP受体拮抗剂，也是临床开发中唯一具有鼻内和口服制剂的CGRP受体拮抗剂。在偏头痛发作时三叉神经血管激活过程中CGRP的浓度明显上升。美国有近4000万人患有偏头痛，世界卫生组织将偏头痛列为全球第二大致残原因。偏头痛的特征是持续4-72小时的虚弱发作并伴有多种症状，包括中度至重度疼痛强度的搏动性头痛，通常伴有恶心或呕吐，对声音敏感（畏声）和对光敏感（畏光）。CGRP受体是偏头痛最热的靶点之一，此前已经有4款CGRP单抗（只需要最多每月一次注射给药）和3款小分子CGRP受体拮抗剂上市。此前上市的小分子分别是Abbvie的ubrogepant和atogepant（都是2019年6月Abbvie以630亿美元收购Allergan所得，而Allergan的这两款药都是从默沙东购买），还有Biohaven的rimegepant（由BMS研发，后授权给Biohaven）。Ubrogepant和rimegepant都是用于治疗急性成人偏头痛，atogepant则是用作预防性治疗。Ubrogepant和atogepant原本是默沙东研发的，但默沙东临床在研药物telcagepant在2011年由于发现严重肝毒性而停止研发，最终把另外两款在研CGRP受体拮抗剂打包卖给了Allergan。BMS的rimegepant是telcagepant的me-too药物，但克服了肝毒性的问题。2021年，Pfizer与Biohaven公司就rimegepant和zavegepant达成协议，获得除美国外的全球商业化权利，交易总额达12.4亿美元（首付款5亿美元）。2022年，Pfizer以116亿美元收购Biohaven。 图2. FDA批准上市的四款小分子CGRP受体拮抗剂。
临床表现：FDA的批准基于基于两项关键的随机、双盲、安慰剂对照研究，确定了Zavegepant用于急性偏头痛治疗的疗效、耐受性和安全性。在17项预先指定的次要结果测量中的13项中，包括早期时间点终点（如15分钟和30分钟的疼痛缓解以及在30分钟时恢复正常功能），Zavegepant在统计学上显著优于安慰剂[3]。3/10/2023: Daybue (trofinetide)基本信息：Trofinetide是由Acadia Pharmaceuticals公司（与澳洲Neuren Pharmaceuticals合作）开发的第一个用于治疗2岁及以上的Rett综合征患者的药物（口服溶液）。Rett综合征是一种复杂、罕见的神经发育障碍，通常由MECP2基因的基因突变引起，该基因的缺陷已被证明会导致突触通讯受损。Rett综合征的特点是在6-18个月之前有一段正常发育期，随后出现显著的发育倒退，具体表现为失去获得的沟通技巧和有目的地用手，其它症状还可能包括出现手部刻板行为（如拧手和拍手）以及步态异常。Rett综合症在美国的确诊人数约为4,500。Trofinetide是IGF-1（胰岛素样生长因子1）的氨基末端三肽（甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸，GPE）的合成类似物（脯氨酸上多了一个甲基取代）。Trofinetide对Rett综合征患者发挥治疗作用的机制尚不清楚。在动物研究中，trofinetide已被证明可以增加树突的分支和突触可塑性信号。
图3. Trofinetide的分子结构。临床表现：FDA的批准基于trofinetide在两个主要疗效终点：Rett 综合症行为问卷 (RSBQ) 总分和临床总体印象-第12周时的改善 (CGI-I) 量表得分，与安慰剂相比具有统计学意义的显著改善。最常见的副作用是腹泻（82%）和呕吐（29%）[4]。3/22/2023: Zynyz (retifanlimab-dlwr)基本信息：Zynyz是由Incyte（从MacroGenics公司获得全球权益）开发的PD-1单抗，用于治疗患有转移性或复发性局部晚期 Merkel细胞癌（MCC）的成年患者。MCC 是一种罕见的侵袭性皮肤癌，经常表现为头部、颈部和手臂暴露于阳光下的单个无痛红紫色皮肤结节。MCC往往发展迅速并且具有高转移率，导致预后不良。出现远处转移性疾病的MCC患者的五年总生存 (OS) 率约为14% 。MCC的发病率不到十万分之一，患者年龄一般65岁以上。临床表现：FDA的批准基于POD1UM-201试验的数据，该试验是一项开放标签、多区域、单臂研究，评估zynyz在患有转移性或复发性局部晚期 MCC 且未接受过晚期疾病全身治疗的成人中的疗效。在未接受过化疗的患者 (n=65) 中，zynyz单药治疗的客观缓解率 (ORR) 为52%[5]。参考文献： [1] https://www./drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2023 [2] https://www./investors/news/news-details/2023/Reata-Pharmaceuticals-Announces-FDA-Approval-of-SKYCLARYS-Omaveloxolone-the-First-and-Only-Drug-Indicated-for-Patients-with-Friedreichs-Ataxia/ [3] https://www./news/press-release/press-release-detail/pfizers-zavzprettm-zavegepant-migraine-nasal-spray [4] https:///media/news-releases/acadia-pharmaceuticals-announces-u-s-fda-approval-of-daybue-trofinetide-for-the-treatment-of-rett-syndrome-in-adult-and-pediatric-patients-two-years-of-age-and-older/
[5] https://investor./news-releases/news-release-details/incyte-announces-fda-approval-zynyztm-retifanlimab-dlwr
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