|
脑静脉血栓形成是目前广受关注的罕见脑血管疾病，受到关注的部分原因是与某些COVID-19疫苗相关的罕见病例。脑静脉血栓形成所致脑梗死的特点不同于动脉闭塞导致的一般类型的缺血性卒中。这篇简短综述回顾了自2005年本刊发表关于这一主题的综述以来，基于临床和影像学特征形成的脑静脉血栓诊断流程和现有治疗方法。 解剖学和病理生理学 硬脑膜窦血栓形成指的是硬脑膜大静脉内形成血凝块，皮质静脉血栓形成指的是皮质表面静脉闭塞。脑静脉血栓形成包括硬脑膜血凝块和皮质静脉闭塞。最重要的硬脑膜静脉通道是上矢状窦，它向后流入横窦（侧窦），然后进入两侧的颈内静脉。上矢状窦和横窦由皮质表面许多大小和位置不同的分支静脉流入；在每一侧，这些静脉中最大的被称为Trolard静脉（垂直地位于顶叶上并流入上矢状窦的静脉）和Labbé静脉（水平地位于颞叶上并流入横窦的静脉）。静脉内血凝块从硬脑膜窦开始并向心脏方向延伸（propagate）到皮质静脉的情况常见；根据文献综述中的报道，单纯皮质静脉血栓形成仅见于116例患者。血栓也独立发生于深静脉结构内（直窦、盖伦静脉、下矢状窦、引流丘脑的大脑内静脉和罗森塔尔基底静脉），导致局限于受累静脉的综合征。 如本刊之前的综述所总结，脑静脉血栓形成引起两种具有不同病理生理特征的疾病：皮质静脉梗死伴局灶性神经系统综合征，以及颅内压升高。这些临床综合征（单独或一起）通常在数小时或数日内形成，但也可以在数周内持续进展。 临床综合征 70%～90%患者的硬脑膜窦血栓形成表现为急性或亚急性头痛，且通常神经系统检查结果正常。如果发生皮质梗死，惊厥发作（通常是局灶性惊厥）以及卒中导致的神经功能缺损可能随之而来。头痛通常在数小时或数日内发展为整个头颅、双额或头顶剧烈疼痛或搏动，搏动不常见，但具有更高特异性。在包含200例脑静脉血栓形成患者的病例系列中，136例出现头痛（多数患者确诊时头痛已持续1～3天）；约1/3患者的头痛为单侧，1/5患者的头痛为局部疼痛。搏动性头痛可能出现，但据我们的经验，偏头痛患者可以区分这种搏动性头痛和他们平常发生的偏头痛。咳嗽、弯腰或头部运动往往会加重头痛。少数患者有“霹雳性头痛”，顾名思义，这种头痛突然且剧烈，但霹雳性头痛是蛛网膜下腔出血最具特征性的表现。视盘水肿可能于硬脑膜窦血栓形成后数日或数周内出现。颅内压升高的其他表现（如双侧第六对脑神经麻痹）可能发生，但不常见。 约有一半皮质静脉血栓形成患者会在头痛发生后数小时或数日出现局灶性神经功能缺损。常见综合征为单侧或双侧下肢轻瘫或者Trolard静脉周围额顶叶梗死引起的轻偏瘫，以及Labbé静脉周围颞叶梗死引起的失语和意识错乱。在包含181例患者的病例系列中，脑部影像学检查显示，额叶和额顶叶病变分别见于25%和22%的患者。少数病例的特征为脑病或昏迷，通常由多发性脑静脉窦或深静脉闭塞引起，有时伴有颅内压升高。神经功能缺损变化不定，可能在很大程度上可逆；神经功能缺损发生之前可能有惊厥这一征兆，或者可能在惊厥之后恶化。重点是这些综合征并不局限于我们平常所见的动脉卒中累及的区域。 在一项联合研究中，1,281例患者中的34%在血栓形成后1周内发生了惊厥，可能发生了癫痫持续状态（有时为难治性），且各大型病例系列研究中的惊厥发生率各不相同。脑深静脉血栓形成综合征比较复杂，包括双侧丘脑功能障碍和梗阻性脑积水引起的嗜睡或木僵。 海绵窦血栓形成导致区域性综合征，其表现为眶周和前额疼痛、结膜水肿以及穿过该结构的脑神经（第三、第四和第六对脑神经以及第五对脑神经的眼支和上颌支）麻痹。如果血栓形成从海绵窦延伸到岩窦，则会出现脑干和小脑体征。 病因 脑静脉血栓形成的典型原因在本刊之前的综述中已总结过，包括引起全身静脉血栓形成的疾病，主要是通常在脑静脉血栓形成之前已经表现出的各种高凝状态。其中包括腺癌、真性红细胞增多症、血小板增多症、白血病、镰状细胞病以及妊娠期或产后期。其他病因（如直接颅脑创伤、静脉窦区域的神经外科手术和细菌性脑膜炎）在脑静脉血栓形成之前也很明显。寻找脑静脉血栓形成的原因时可能发现的疾病包括抗磷脂抗体综合征和高凝状态的遗传病，包括凝血因子V莱顿突变、蛋白S和蛋白C缺乏、凝血酶原突变和高同型半胱氨酸血症。 在一个关于脑静脉血栓形成患者（患者所在的地理区域广泛）的大规模登记系统病例系列中，据报道22%的研究人群有遗传性易栓症，6%有抗磷脂抗体。口服避孕药和激素替代疗法与脑静脉血栓形成相关早已为人们所知，但随着小剂量雌激素制剂的应用，上述情况已大幅减少。据报道，脑静脉血栓形成是癌症疗法（如他莫昔芬、顺铂、左旋门冬酰胺酶）和促红素阿法依泊汀（epoetin alfa）的罕见并发症。 白塞综合征等疾病也在这些疾病流行的地区引起脑静脉血栓形成，此外重度脱水（通常由婴幼儿腹泻疾病引起）也可引起脑静脉血栓形成，这一情况主要发生于发展中国家。20世纪上半叶，乳突炎是横窦血栓形成的常见原因（“耳源性脑积水”），如今在发展中国家也仍然是常见原因。在一项婴幼儿脑静脉血栓形成的病例系列研究中，急性全身性疾病和头颈部感染是主要原因。 此外，脑静脉血栓形成可由三种罕见但病理生理学上相关的高凝状态引起：肝素诱发的血小板减少症（HIT）；自身免疫性肝素诱发的血小板减少症（aHIT），aHIT不是由肝素触发，其中还包括一种甚至更为罕见而且也不是由肝素触发的变异型（自发性HIT综合征）；疫苗诱发的免疫性血栓性血小板减少症（VITT）（也称作血栓形成合并血小板减少综合征[TTS]）。这三种疾病均伴发血栓形成、血小板计数低和弥散性血管内凝血，并且由血小板活化的血小板因子4（PF4）抗体介导。HIT、aHIT和VITT都很棘手，因为它们可伴发血栓形成、原发性出血和脑静脉梗死区域的继发性出血。 脑静脉血栓形成与两种腺病毒载体COVID-19疫苗之间的罕见关联（ChAdOx1 nCoV-19疫苗[阿斯利康]为每100,000例疫苗接种者中有1例，Ad26.COV2.S疫苗[强生/杨森]为每1,000,000例接种者中有1例）主要发生于女性，其特征是由血小板活化的PF4抗体介导的免疫性血栓性血小板减少症。此外，据报道，在一个病例系列中，有不到1%的SARS-CoV-2感染者发生了脑静脉血栓形成，在另外一个病例系列中，22例COVID-19相关卒中患者中有2例发生了脑静脉血栓形成，但这两个系列的患者均无血小板减少症，也无抗PF4抗体。 诊断 计算机断层扫描（CT）和对比增强磁共振（MRI）静脉成像是检测硬脑膜静脉窦血栓形成和皮质静脉血栓形成的首选方法，而且基本上已经取代了导管血管造影。诊断所见是一段静脉或静脉窦无血流。在CT平扫中，急性血栓表现为高密度（图1），在T1和T2加权MRI平扫中，血栓部位无正常流空效应。脑静脉系统的固有变异（包括横窦闭锁和功能性狭窄）与硬脑膜窦闭塞的表现相似。采用CT和MRI静脉成像时，造影剂在血栓部位中断（图2）。无窦内增强的硬脑膜壁增强产生“空三角”征（图1），这在CT检查中已经描述过，但在MRI增强检查中也会出现。时间飞跃MRI静脉成像不需要造影剂，但其灵敏度比基于造影剂的影像学检查低。静脉卒中表现为混合梗死、出血和造影增强的水肿区域（可进入动脉区域）。在静脉窦血栓形成中，特别是在伴有弥散性血管内凝血的病例中，脑出血可在无出血性静脉梗死的情况下独立发生，在极少数病例中，蛛网膜下腔出血是脑静脉血栓形成的唯一影像学表现。如果临床上怀疑HIT、aHIT或VITT，则应针对PF4抗体进行特殊的实验室检查，同时应用抗体进行血小板活化检测。
脑正中矢状面CT平扫图像（图A）显示上矢状窦（箭形）和直窦（箭头）异常高衰减。矢状面T1加权MRI平扫（图B）显示上矢状窦无正常低密度流空效应（箭形）。在静脉注射造影剂后的矢状面T1加权MRI扫描图像（图C）中，上矢状窦（箭形）和直窦（箭头）闭塞段无正常增强。静脉注射造影剂后的轴位T1加权MRI扫描图像（图D）显示上矢状窦闭塞段的“空三角”征（箭形）。
冠状面（图A）和矢状面（图B）时间飞跃MRI静脉成像显示上矢状窦（箭形）和左侧横窦（箭头）血流缺失。轴位T2加权液体衰减反转恢复图像（图C）显示左侧乳突气房（箭形）因乳突炎而不透明。图像由Ropper等提供。 治疗 在关于短期和长期抗凝治疗的试验和研究中，结果大多无定论。肝素已被广泛使用，即使根据1991年一项纳入20例患者的试验，有患者发生了出血性梗死。2011年，一篇Cochrane综述总结称，普通肝素可能有用且安全，但缺乏确凿证据。一项先应用低分子量肝素，之后应用华法林的试验表明，在避免不良结局或死亡方面，上述方案与安慰剂之间无显著差异。一项随机试验纳入了120例患者，并在大约22周期间比较了达比加群和华法林，试验结果表明无复发性静脉血栓形成，两组的出血率分别为1%和3%，并且总体结局无显著差异，其原因可能是静脉结构再通率较高（分别为60%和67%）。与此类似，一项随机试验纳入了114名儿童，其中一组儿童在接受肝素或低分子量肝素治疗后接受了利伐沙班治疗，另一组儿童继续接受肝素或肝素+华法林治疗，结果表明结局事件很少，而且无法就复合结局（全身性和脑静脉血栓形成以及出血）得出明确结论。抗磷脂综合征和遗传性凝血障碍可能需要无限期抗凝治疗。 虽然有上述说明，但所有形式的免疫性血栓性血小板减少症（包括HIT和VITT）都应避免使用肝素和血小板输血。在一个包含5例疫苗相关病例的系列中，静脉输入了免疫球蛋白，并且血小板计数在启动低分子量肝素治疗的情况下仍增加。目前的专家建议是VITT患者避免使用肝素（甚至冲洗导管也应避免使用肝素），因为会对抗PF4抗体，有不可预测的影响，同时应静脉输入免疫球蛋白（用于阻断抗PF4抗体与血小板的相互作用），并使用肝素以外的其他抗凝剂，如磺达肝癸钠、阿加曲班或口服直接抗凝剂（利伐沙班或阿哌沙班）。使用正常血浆（而不是白蛋白）进行的治疗性血浆置换也已成功用于难治性病例。 有病例系列研究报道，硬脑膜窦血栓形成采用血管内治疗（主要是取栓术，而不是溶栓）获得了良好结果，但研究未设对照组。在67例患者中比较血管内治疗和肝素的一项随机试验提前终止。本试验根据预测的不良结局选择患者，并使用了多种不同的血管内治疗技术，因此无法得出明确结论。对于发生大静脉梗死，并且临床或影像学证据显示脑疝或颅内压升高的患者，可采用减压性偏侧颅骨切除术。然而，在脑静脉血栓形成患者中对该方法开展的研究不如在动脉脑梗死、脑水肿或颅脑损伤患者中开展的研究广泛。 根据专家意见，目前通常建议在首次惊厥发作后使用抗惊厥药，但预防性用药并未得到认可。颅内压升高的药物治疗（如糖皮质激素、乙酰唑胺和甘露醇）尚未经过充分研究，而利尿剂在理论上有因脱水而促进血栓形成的风险。治疗指南在下文中讨论。 结局 在一项纳入624例脑静脉血栓形成患者的登记系统研究中，中位16个月时，8%的患者死亡，2%有复发性静脉窦血栓形成。根据小规模病例系列研究，有抗PF4抗体的患者（包括接种COVID-19疫苗ChAdOx1 nCoV-19后发生脑静脉血栓形成的患者）和≤18岁儿童患者的结局可能较差。在一个包含187例患者，且大多数已接受抗凝剂治疗的病例系列中，约3%的患者有脑静脉血栓形成复发，10%的患者有颅外血栓性事件（包括肺栓塞）复发。这些结局的发生率类似于或高于其他病例系列研究中的发生率。一项研究得出了女性结局优于男性的结论，可能是因为脑静脉血栓形成的基础病因不同。脑静脉血栓形成导致癫痫这一长期后果的情况不常见，且几乎所有病例均见于急性期发生惊厥发作之后，但在各病例系列中，这一并发症的发生率在5%～30%。罕见的VITT综合征的死亡率可能高达50%，除非迅速诊断并适当治疗。 指南 欧洲卒中组织（European Stroke Organization）2017年发布的指南建议，确诊后尽快启动低分子量肝素治疗（不适用于HIT或VITT），颅内压升高时考虑行去骨瓣减压术，有惊厥发作时使用抗惊厥药，但该指南不建议使用糖皮质激素和乙酰唑胺治疗脑肿胀。美国心脏学会（American Heart Association）-美国卒中学会（American Stroke Association）2011年发布的指南给出了抗凝剂用药流程，推荐使用全剂量普通肝素或低分子量肝素，之后使用华法林和乙酰唑胺（针对颅内压升高），但不推荐使用糖皮质激素。 总结 脑静脉血栓形成的典型临床特征和病因仍然适用，但也出现了一些新的特征和病因。对抗凝治疗开展的试验使用了包括全身性静脉血栓栓塞的主要结局，且事件发生率低，因此我们难以就抗凝剂的选择或治疗持续时间得出结论，但使用全剂量低分子量肝素，之后使用华法林或口服直接抗凝剂（时间不确定）似乎是合理方法（HIT、aHIT或VITT患者除外）。旨在溶解和清除静脉内血凝块的血管内疗法很有前景，目前正在研究中。 作者信息 Allan H. Ropper, M.D., and Joshua P. Klein, M.D., Ph.D. From the Department of Neurology, Brigham and Women's Hospital, Boston. 参考文献 1. Stam J. Thrombosis of the cerebral veins and sinuses. N Engl J Med 2005;352:1791-1798. 2. Coutinho JM, Gerritsma JJ, Zuurbier SM, Stam J. Isolated cortical vein thrombosis: systematic review of case reports and case series. Stroke 2014;45:1836-1838. 3. Botta R, Donirpathi S, Yadav R, Kulkarni GB, Kumar MV, Nagaraja D. Headache patterns in cerebral venous thrombosis. J Neurosci Rural Pract 2017;8:Suppl 1:S72-S77. 4. Wasay M, Kojan S, Dai AI, Bobustuc G, Sheikh Z. Headache in cerebral venous thrombosis: incidence, pattern and location in 200 consecutive patients. J Headache Pain 2010;11:137-139. 5. Goyal G, Charan A, Singh R. Clinical presentation, neuroimaging findings, and predictors of brain parenchymal lesions in cerebral vein and dural sinus thrombosis: a retrospective study. Ann Indian Acad Neurol 2018;21:203-208. 6. Lindgren E, Silvis SM, Hiltunen S, et al. Acute symptomatic seizures in cerebral venous thrombosis. Neurology 2020;95(12):e1706-e1715. 7. Ferro JM, Canhão P, Stam J, Bousser M-G, Barinagarrementeria F. Prognosis of cerebral vein and dural sinus thrombosis: results of the International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis (ISCVT). Stroke 2004;35:664-670. 8. deVeber G, Andrew M, Adams C, et al. Cerebral sinovenous thrombosis in children. N Engl J Med 2001;345:417-423. 9. Moores G, Warkentin TE, Farooqi MAM, Jevtic SD, Zeller MP, Perera KS. Spontaneous heparin-induced thrombocytopenia presenting as cerebral venous sinus thrombosis. Neurology: Clinical Practice. January 14, 2020 (https://cp./content/early/2020/01/14/CPJ.0000000000000805.). 10. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Thrombotic thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 vaccination. N Engl J Med 2021;384:2092-2101. 11. Siegler JE, Cardona P, Arenillas JF, et al. Cerebrovascular events and outcomes in hospitalized patients with COVID-19: the SVIN COVID-19 Multinational Registry. Int J Stroke 2020 September 30 (Epub ahead of print). 12. Sweid A, Hammoud B, Bekelis K, et al. Cerebral ischemic and hemorrhagic complications of coronavirus disease 2019. Int J Stroke 2020;15:733-742. 13. Ropper AH, Samuels MA, Klein JP, Prasad S. Adams and Victor's principles of neurology. 11th ed. New York: McGraw Hill, 2019:891-891. 14. Buonanno FS, Moody DM, Ball MR, Laster DW. Computed cranial tomographic findings in cerebral sinovenous occlusion. J Comput Assist Tomogr 1978;2:281-290. 15. Einhäupl KM, Villringer A, Meister W, et al. Heparin treatment in sinus venous thrombosis. Lancet 1991;338:597-600. 16. Coutinho J, de Bruijn SF, Deveber G, Stam J. Anticoagulation for cerebral venous sinus thrombosis. Cochrane Database Syst Rev 2011;8:CD002005-CD002005. 17. de Bruijn SF, Stam J. Randomized, placebo-controlled trial of anticoagulant treatment with low-molecular-weight heparin for cerebral sinus thrombosis. Stroke 1999;30:484-488. 18. Ferro JM, Coutinho JM, Dentali F, et al. Safety and efficacy of dabigatran etexilate vs dose-adjusted warfarin in patients with cerebral venous thrombosis: a randomized clinical trial. JAMA Neurol 2019;76:1457-1465. 19. Connor P, Sánchez van Kammen M, Lensing AWA, et al. Safety and efficacy of rivaroxaban in pediatric cerebral venous thrombosis (EINSTEIN-Jr CVT). Blood Adv 2020;4:6250-6258. 20. Scully M, Singh D, Lown R, et al. Pathologic antibodies to platelet factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination. N Engl J Med 2021;384:2202-2211. 21. Schultz NH, Sørvoll IH, Michelsen AE, et al. Thrombosis and thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination. N Engl J Med 2021;384:2124-2130. 22. Greinacher A, Selleng K, Warkentin TE. Autoimmune heparin-induced thrombocytopenia. J Thromb Haemost 2017;15:2099-2114. 23. Siddiqui FM, Dandapat S, Banerjee C, et al. Mechanical thrombectomy in cerebral venous thrombosis: systematic review of 185 cases. Stroke 2015;46:1263-1268. 24. Ilyas A, Chen C-J, Raper DM, et al. Endovascular mechanical thrombectomy for cerebral venous sinus thrombosis: a systematic review. J Neurointerv Surg 2017;9:1086-1092. 25. Coutinho JM, Zuurbier SM, Bousser MG, et al. Effect of endovascular treatment with medical management vs standard care on severe cerebral venous thrombosis: the TO-ACT randomized clinical trial. JAMA Neurol 2020;77:966-973. 26. Palazzo P, Agius P, Ingrand P, et al. Venous thrombotic recurrence after cerebral venous thrombosis: a long-term follow-up study. Stroke 2017;48:321-326. 27. Coutinho JM, Ferro JM, Canhão P, et al. Cerebral venous and sinus thrombosis in women. Stroke 2009;40:2356-2361. 28. Ferro JM, Bousser M-G, Canhão P, et al. European Stroke Organization guideline for the diagnosis and treatment of cerebral venous thrombosis — endorsed by the European Academy of Neurology. Eur J Neurol 2017;24:1203-1213. 29. Saposnik G, Barinagarrementeria F, Brown RD Jr, et al. Diagnosis and management of cerebral venous thrombosis: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2011;42:1158-1192. |
|
|
