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近年来，对尿路上皮癌的肿瘤生物学和耐药机制的认识取得了长足的进展。然而，尽管不断有新药诞生，晚期尿路上皮癌在治疗后仍经常进展，并与不良预后相关。引入由靶点特异性单克隆抗体共价连接到有效载荷(细胞毒性药物)组成的抗体-药物偶联物是一种新的和有前景的治疗策略。2019年12月， FDA加速批准了针对nectin-4的抗体-药物偶联物enfortumab vedotin，用于治疗免疫检查点抑制剂和铂类治疗均难治性的晚期或转移性尿路上皮癌。2023年4月4日，FDA批准enfortumab vedotin-ejfv (Padcev)和帕博利珠单抗(Keytruda)联合治疗，用于不适合接受含顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)患者。本文将对晚期尿路上皮癌的治疗策略进行了全面的综述，概述了抗体-药物偶联剂的作用机制、临床应用以及未来的治疗策略。 尿路上皮癌的标准定义 ···· ···· ···· 尿路上皮癌是美国男性中第四大常见癌症，2020年诊断出超过8万例。UC好发于老年人(≥70岁)。发育的危险因素包括遗传易感性(化学和环境暴露、吸烟和男性)。绝大多数尿路上皮癌起源于膀胱，在诊断时尚未侵犯肌肉。非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC) (Ta/Tis/T1)的一线治疗通常是通过经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)进行手术，同时使用卡介苗(BCG)或丝裂霉素进行膀胱灌注治疗，以防止疾病复发或消退。 尽管大量患者从上述策略中获益，但其中一部分患者将进展为肌层浸润性膀胱癌(MIBC)，这是一种与高淋巴结扩散和远处转移率相关的局部晚期疾病阶段。在这些病例中，金标准治疗包括以顺铂为基础的新辅助化疗(尽管与辅助化疗相比仍然很少采用)，然后是根治性膀胱切除术，根治性膀胱切除术是一种死亡率很高且对生活质量有显著影响的手术。因此，很明显，在某些情况下，存在显著未满足的临床需求，因此为未来的药物开发提供了机会。
晚期肌层浸润性尿路上皮癌的治疗 ···· ···· ···· 晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)患者需要全身性治疗。直到最近，以顺铂为基础的联合治疗仍是唯一的选择。例如:甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素和顺铂(MVAC)或吉西他滨和顺铂(GC)。然而，据报道，GC方案毒性较低，因此目前在正在进行的试验中是首选的治疗方案。相反，含卡铂的方案(通常为吉西他滨联合卡铂)是那些被认为不适合顺铂的患者的首选治疗，其缓解率与GC方案相似，但生存结局较差。 对这一情况的进一步研究促使我们开发了免疫检查点抑制剂。所有这些药物现在都可以用于UC患者。最近的3期试验表明，在不适合铂类药物治疗的患者中，与标准治疗紫杉烷或长春氟宁相比，帕博利珠单抗治疗可使生存获益3个月。除了免疫疗法之外，包括抗叶酸和紫杉类药物在内的二线治疗方案对于接受铂类方案治疗后出现疾病进展的患者也是有效的选择，尽管这些方案报告的缓解率较差，约为15%。 此外，对于携带FGFR通路突变的转移性UC患者(20%)，治疗方法也取得了显著进展。口服FGFR抑制剂厄达替尼(erdafinib)在单项2期研究中报告，FGFR改变患者的缓解率为40%，因此FDA加速批准其用于铂类药物治疗进展的患者。尽管有这些进展，但仍有大量患者在接受铂类方案和免疫治疗后复发。因此，这一未满足的临床需求导致了抗体-药物偶联物的产生，这引起了科学界的强烈兴趣。 何为抗体-药物偶联物(adc) ？ ···· ···· ···· adc是与单克隆抗体(mAb)共价连接的小分子抗癌药物。mAb靶向肿瘤表面表达的特异性抗原，导致抗癌药物选择性递送到肿瘤细胞。过度的毒性或不良的处理限制了一些化疗药物作为经典的化疗药物。adc可通过选择性地将细胞毒性药物递送至肿瘤靶点，降低毒性并提高疗效，从而克服这一局限性。随着技术的发展和人源化抗体的开发，这些药物变得更加有效和特异，从而提高效力并降低免疫原性。三个元件组成一个ADC;一种对靶抗原、连接域和细胞毒性因子具有特异性的抗体。
尿路上皮癌中的ADC ···· ···· ···· 4.1 Enfortumab vedotin Enfortumab vedotin是一种新型ADC，由全人源抗体组成，靶向Nectin-4和强效微管干扰剂monomethyl auristatin E。Nectin-4是一种与细胞间黏附有关的连接蛋白;它参与多种生物学过程，如肿瘤细胞生长、增殖、免疫调节和病毒进入。在之前的研究中发现，脊髓灰质炎病毒受体相关蛋白4 (PVRL4)的Nectin-4 mRNA在癌细胞中，尤其是膀胱癌(BC)中高表达，并且这种异常表达与癌症进展和不良预后相关。由于其在肿瘤发生和淋巴管生成中的核心作用，已成为潜在的生物标志物和有前景的靶向治疗。 2020年，一项3期试验在接受含铂化疗和ICI后进展的608例患者中比较了EV与研究者选择的化疗(多西他赛、紫杉醇和长春氟宁)的疗效。在预设的期中分析中，enfortumab vedotin组达到主要终点的总生存期(OS)超过化疗组(中位OS, 12.8个月vs. 8.9个月;死亡的风险比(HR)为0.70，95%可信区间(CI): 0.56 ~ 0.89;p = 0.001)。获得这些结果后，enfortumab vedotin获得EMA和FDA突破性批准，用于治疗既往接受过铂类化疗和ICI治疗的患者。 4.2 Sacituzumab govitecan Sacituzumab govitecan是人源化抗trop2单克隆IgG1k，通过可裂解连接子与细胞毒性药物SN-38(伊立替康的活性代谢物和拓扑异构酶I抑制剂偶联。Trop-2是一种分子量为40-kDa的跨膜糖蛋白，最早在人滋养层和绒毛膜癌细胞系中发现。由于其短的胞质内尾，与细胞间黏附、细胞增殖和迁移等调节细胞功能的多条通路相关。此外，Trop-2在包括尿路上皮癌在内的不同癌症中均有高表达，在尿路上皮癌中，Trop-2与侵袭性进展和不良生存结局相关。 TROPHY-U-01研究是一项开放标签、单组2期研究，旨在证实SG在既往铂类和检查点抑制剂治疗后进展的转移性UC患者中的抗肿瘤活性。在接受SG治疗的113例患者中， ORR为27%，mPFS和mOS分别为5.4个月和10.9个月。从而证实了先前I/II期研究的结果，即SG在既往接受过大量治疗的患者中具有显著的抗癌活性。基于这一初步数据，SG被加速批准用于既往接受过大量治疗，并且在铂类和ici治疗中发生进展的mUC患者。
4.3 Sirtratumab vedotin (ASG15-ME) Sirtratumab vedotin是一种ADC，由slitrk6特异性人γ2抗体(Igγ2)通过蛋白酶可裂解连接子与小分子微管干扰剂单甲基auristatin E (MMAE)偶联而成。它能够将MMAE释放到表达SLITRK6的肿瘤。多项免疫组化研究表明，SLITRK6在多种上皮性肿瘤中表达，包括肺癌、胶质母细胞瘤和乳腺癌，并与肿瘤恶性程度呈中度负相关。 报告SV抗肿瘤活性数据的第一项研究是一项纳入51例转移性尿路上皮癌患者的1期研究。免疫组化检测SLITRK6的表达，结果显示93%的患者SLITRK6表达阳性。在接受治疗剂量(0.5 mg / kg)治疗的42例患者中，1例在39周时显示CR, 13例有部分缓解(PR)， ORR为33%。中位缓解持续时间(DOR)和mPFS分别为15周和16周。 人表皮生长因子受体2 (HER2) - adc在膀胱癌中的研究 ···· ···· ···· HER2在临床前和临床环境中都具有明确的致癌潜力，尤其是在乳腺癌中。当过度表达时，它会导致异源二聚体胞质域内的酪氨酸残基自磷酸化，并触发一个复杂的通路，导致一个强促肿瘤发生的信号级联。最近，针对her2阳性乳腺癌的各种adc被研究，显著改善了患者的生存结局。除了乳腺癌和胃癌之外，尿路上皮癌是第三大最常见的HER2过表达癌症，这显示出HER2靶向治疗在mUC中的潜在效用。之前的研究表明，在膀胱癌中，HER2过表达与肿瘤进展和不良预后密切相关，并且与BC不同，HER2基因组扩增并不是常见的机制。 5.1 美曲妥珠单抗(TDM-1) T-DM1是一种靶向her2的抗体-药物偶联物，它将单克隆抗体与一种名为emtansine的抗癌药物(一种微管抑制剂)结合在一起。虽然T-DM1在HER2过表达膀胱癌的临床前模型中显示出有前景的抗肿瘤作用，但在HER2扩增的癌症患者中对TDM-1进行的多组织学ⅱ期篮式试验未能证明该药物在mUC患者中有显著活性。 5.2 曲妥珠单抗- deruxtecan (T-DXd) T-DXd (DS-8201)是一种抗体-药物偶联物，由特异性靶向HER2的人源化单克隆抗体组成，该抗体作为细胞毒性药物(有效载荷与强效拓扑异构酶ⅰ抑制剂连接。在destiny - breast - 01试验中，DS-8201在既往接受过治疗的her2阳性转移性乳腺癌患者人群中显示出持久的抗肿瘤活性。此外，DS8201在转移性乳腺癌HER2低表达患者中表现出了令人满意的疗效。 5.3 Disitamab vedotin diitamab vedotin，以前称为RC-48，是一种新型ADC，由靶向HER-2的人源化单克隆抗体通过可裂解的连接子与MMAE结合而成。2021年，Shent等在一项2期研究中评估了RC-48在43例标准疗法难治性HER2 + (IHC 3 +和2 +)局部晚期或转移性UC患者中的疗效和安全性。他们证明了RC-48有前景的疗效，ORR为51%，mPFS和mOS分别为6.9个月和13.9个月，且安全性可控。本试验观察到，在二线治疗中，与现有ici的历史缓解率相比，ORR较高。 结论与未来展望 ···· ···· ···· 直到最近，化疗仍是晚期或mUC的唯一治疗方法。然而，近年来UC的治疗受益于多项进展，现在有了更多的靶向治疗，以免疫治疗的形式存在。然而，这些患者的长期预后仍然不佳。adc是一种创新的药物，它可以将传统的细胞毒性治疗转化为高靶向的化疗药物，从而可能改善患者的预后并降低毒性。adc在UC中具有特殊的前景，因为我们知道多种肿瘤特异性抗原在UC中高度表达。由于其特异性和潜在的疗效，adc为那些治疗策略有限的恶性肿瘤，如局部晚期或转移性UC提供了新的希望。在已批准的临床试验中正在进行的药物开发将阐明这些药物的最佳顺序或组合。最终目标是制定尿路上皮癌的个性化治疗方案，从而改善患者结局。 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 |
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