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作者：李广生，李硕，吴琦 单位：天津医科大学总医院 病情特点 患者老年男性，曾有长期吸烟史，高血压基础病，主因发热2天、活动后憋气1周就诊，结合影像学及肺功能结果，新冠肺炎、慢性阻塞性肺疾病诊断成立，伴低氧血症，行CRUB-65评分为1分（年龄≥65岁 1分），行Padau评分为3分（高龄1分、急性感染1分、正在进行激素治疗1分），评分＜4分为低危人群，入院后给予抗感染激素治疗，血DD 990ng/ml↑，CRP 5.1mg/dl↑，动脉血气示PaO2 63mmHg，经治疗后患者呼吸道症状减轻，血氧饱和度好转，复查胸CT提示肺部感染好转，住院期间监测血纤维蛋白原均在正常范围，复查血CRP 0.38mg/dl，DD 377ng/ml，患者病情好转出院。 出院后激素序贯口服减量期间患者出现右侧下肢麻凉、间歇性跛行，呈进行性加重，行CTPA未见中央动脉肺栓塞，下肢超声示未见下肢深静脉血栓，右下肢动脉闭塞（右下肢动脉造影见股深动脉通畅，股浅动脉近中段通畅，股浅动脉远端及腘动脉、膝下三支均不显影），行右下肢动脉球囊扩张及机械取栓治疗，术后造影下肢动脉及分支显影通畅，完善易栓症指标、免疫全项、ANCA等均未见明显异常，该例患者新冠肺炎经治疗后临床症状减轻，肺部影像学好转，血液高凝状态改善，出现急性单侧下肢动脉栓塞，考虑与COVID-19感染后机体的可诱发机体过度免疫反应及凝血异常，同时这种免疫反应及凝血异常会在疾病好转后长时间内存在。 1 一般情况 患者一般状态良好，精神尚可，食欲正常，睡眠尚可，大便如常，小便如常，体重未见明显下降。 2 主诉 主因间断发热伴憋气2月入院 3 现病史 患者老年男性，70岁，于2022-12-18因感染新冠病毒后出现发热，最高体温38℃，伴咳嗽、咽痛、肌肉酸痛、乏力，发热2天后体温降至正常，但逐渐出现活动后憋气症状，静息状态下测血氧饱和度91-93%，于门诊查胸CT（2022-12-24）提示病毒性肺炎、肺气肿、两肺间质性改变；为进一步诊治收入院。 4 入院查体 T 36.8℃，BP 98次/分，RR 18次/分，BP 124/79mmHg。意识清楚，唇甲无发绀，听诊双肺呼吸音稍低，未及明显干湿性啰音，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹部平软，无压痛、反跳痛，下肢无水肿，病理征阴性。 5 入院时辅助检查 胸部CT（2022-12-24）：双肺磨玻璃密度影，胸膜下为著，双肺气肿，双肺间质性改变。 6 初步诊断及诊断依据 1.新冠肺炎；2.慢性阻塞性肺疾病；3.低氧血症；4.肺间质病变；5.高血压病2级（中危）。 诊断依据（1）患者有发热、咳嗽伴活动后气促症状；（2）新冠核酸及抗原阳性；（3）影像学见双肺磨玻璃密度影，胸膜下为著，双肺气肿，双肺间质性改变。 7 诊疗经过 患者入院后完善化验，动脉血气PO2 63.9mmHg,血氧饱和度波动于90-95%;血常规: WBC7.64×109/L,GR% 57.8%, RBC 4.69×1012/L, Hb 153g/L, PLT 160×109/L, BNP 12.6 pg/ml, CHO 5.44 mmol/L↑，HDL-c 3.56 mmol/L↑，FIB 3.22g/L，DD 990ng/ml↑，APTT、PT均在正常范围; 肺功能示：中度阻塞性通气功能障碍，吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC%，FEV1% ,弥散功能轻度减低。予以口服莫西沙星0.4gQd，甲泼尼龙40mgQd静点10天，序贯口服甲泼尼龙20mgQd，并给予LABA/LAMA吸入治疗，期间监测FIB始终在正常范围内，经治疗后患者憋气症状减轻，监测血氧饱和度波动于96%（未吸氧），病情好转出院。 患者口服激素减量期间出现右下肢麻凉、间歇性跛行，呈进行性加重，就诊于血管外科，监测血DD 2500ng/ml↑，下肢超声示右下肢动脉闭塞，未见下肢深静脉血栓；CTPA未见中央动脉肺栓塞，肺部感染病变较前好转；血KL-6 248U/ml,抗心磷脂抗体阴性，免疫全项未见明显异常(IgG 666mg/dl↓)，ANCA阴性，IgG亚类（IgG1 3.69g/L↓，余IgG2/3/4未见异常），血清蛋白S及蛋白C值未见异常；未检出狼疮样抗凝物质，请血管外科会诊，行右下肢动脉造影，可见股深动脉通畅，股浅动脉近中段通畅，股浅动脉远端及腘动脉、膝下三支均不显影，腓动脉中远端显影，行右下肢动脉球囊扩张及机械取栓治疗，术后造影间股浅动脉、腘动脉显影通畅，膝下胫前动脉、腓动脉显影通畅，胫前动脉至足背动脉显影通畅，术后予以利伐沙班及阿司匹林肠溶片抗凝抗血小板治疗。 8 出院随访 患者活动后胸闷憋气症状较前减轻，家中自测血氧饱和度96% 病例小结 据文献报道，COVID-19重症患者的静脉血栓栓塞发病率高达28％。其中已经发生静脉血栓栓塞症（VTE）COVID-19患者发生肺栓塞的发生率为80％，动脉血栓形成的发生率为3.7％。 COVID-19通过过度炎症反应、内皮细胞损伤、凝血系统激活、血小板活化等病理生理过程促进免疫血栓形成，是COVID-19引发动静脉栓塞的主要机制。 过度免疫反应和血管内皮损伤：COVID-19感染以高水平的促炎细胞因子为特征，如IL-6、IL-1β、IL-18和GM⁃CSF。重度COVID-19感染患者支气管肺泡灌洗液中的巨噬细胞和中性粒细胞比例明显升高，并含有大量促炎细胞因子（如IL-6、IL-8和IL-1β）和趋化因子（如CCL2、CCL3、CCL4和CCL7）。COVID-19感染人单核细胞后，NLRP3炎性小体被激活，并促进炎性细胞因子IL-1β、IL-18水平和Casplp20的显著升高；已有研究证实，高水平的促炎性细胞因子（IL-１、IL-６和TNF）会导致肺血管内细胞释放组织因子，造成血液呈现高凝状态，容易形成微血栓，微血栓形成又会加重微循环障碍，造成组织缺血和内环境紊乱反过来又加重内皮细胞损伤，且COVID-19能直接导致血管内皮损伤和细胞凋亡，降低血管内皮的抗栓能力。 过度免疫反应和凝血功能紊乱：大量炎症因子释放会抑制血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）活性，导致vWF多聚体的形成增多和活性明显升高，继而引起血小板过度活化，机体感染COVID19后，中性粒细胞与单核细胞活化导致中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成，NETs与活化的血小板和纤维蛋白交联可形成免疫血栓。COVID-19患者的血浆纤溶抑制物水平升高，导致患者整体呈现纤溶抑制状态，这也是加重血栓形成的重要机制。COVID-19可与ACE2结合，导致ACE2相对缺乏，不能分解血管紧张素Ⅱ成为血管紧张素1-7。血管紧张素Ⅱ水平升高可激活血管紧张素受体型受体，促进血管收缩和血栓形成。血管紧张素Ⅱ水平升高还会引起醛固酮水平升高，进一步导致纤溶激活物抑制剂-１水平升高，加重纤溶抑制状态。 本例患者新冠肺炎诊断明确，伴低氧血症，入院时监测血DD增高，行CRUB-65评分为1分，Padau评分3分为血栓风险低危人群，经治疗后患者呼吸道症状减轻，影像学肺部感染好转，低氧及血液高凝状态改善，患者出院后短期内出现急性下肢动脉血栓，提示我们COVID-19感染后可诱发机体过度免疫反应及凝血异常，同时这种免疫反应及凝血异常会在疾病好转后长时间内存在。国外多项VTE和PE预防建议，所有住院患者（除外禁忌证），需使用低分子肝素或普通肝素预防，我国国家卫健委建议在重型或危重型患者，当DD明显增高时，需给予预防性抗凝治疗。本例患者给我们带来的思考是，COVID-19感染患者，尤其是老年患者，尽管临床评估为轻症、血栓风险低危人群，是否应该在排除抗凝禁忌的情况下，给予预防性抗凝治疗，同时预防性性抗凝治疗及预防措施需持续到出院后一段时间。目前国内外对于COVID-19的血栓形成有一些研究报道，但尚需要进一步研究其血栓形成的发病机制。 |
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